Folyékony biopsziák a tüdőrák számára

* 2016. június 1-jén az FDA jóváhagyott egy folyékony biopsziás vizsgálatot az EGFR mutációk kimutatására a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő emberekben. Ez az első "vérvizsgálat", amelyet a tüdőrák értékelésére és kezelésére engedélyeztek.

Mi a folyékony biopszia? Lehet, hogy az onkológus említette ezt az új módszert a tüdőrák értékelésére, vagy lehet, hogy hallottál erről a technikáról, miközben a rákot kutatja online. Milyen eljárás ez, mikor lehet megtenni, milyen előnyei és hátrányai vannak, és hol irányulunk a tüdőrák pontos precíziós gyógyszerével?

Mi a folyékony biopszia?

Lehet, hogy ismeri a hagyományos tüdőrák biopsziákat. A tüdőrák diagnosztizálásához valamilyen módon a daganat mintáját kapjuk. Ezután, amikor a kezelés folytatódik, további biopsziákat kell tenni annak érdekében, hogy megnézzük, hogy a daganat „fejlődött-e”, vagyis olyan új mutációkat fejlesztett ki, amelyek ellenállóvá teszik a jelenlegi kezelést.

Nem lenne jó, ha ezeket a hagyományos biopsziákat (legalábbis egyébként) egy egyszerű vérvizsgálattal helyettesíthetnénk? A tüdőrák esetében, legalábbis bizonyos, bizonyos molekuláris profilú emberek megfigyelésére, ez a kívánság valósággá válik.

Sokat nem tudunk, amikor a folyékony biopsziák lehetőségeiről van szó a tüdőrák diagnózisának és kezelésének ellenőrzésére, de megosztjuk néhányat arról, amit ma ismerünk.

Jelenleg az Egyesült Államokban minden folyékony biopsziát kutatónak tartanak a tüdőrák diagnosztizálására és kezelésére, és nem szabad önmagukban használni az ilyen típusú rák diagnosztizálására vagy kezelésére.

Folyékony biopsziák típusai

Hogyan segíthet a vér a rák megfigyelésében? Hogyan jutnak oda a sejtek? Érdemes elkezdeni azzal, hogy pontosan arról beszélünk, hogy mit keresnek az orvosok a folyékony biopsziás (vér) mintában a rákos betegtől. Tudjuk, hogy a tumorsejtek és a daganatsejtek gyakrabban elszakadnak a tumorból, és belépnek a véráramba. Ez nem jelenti azt, hogy egy daganat metasztatikus, és a rákos sejtek töredékei még a rák korábbi szakaszaiban is megjelenhetnek a vérben. Eddig a kutatásban a tudósok a következők egyikét keresték:

• Cirkuláló tumorsejtek (CTC-k) - Ez olyan tumorsejtekre vonatkozik, amelyek a rákos betegek véráramában találhatók. Eddig a CTC-k fontosabbak a rákokban más mint nem kissejtes tüdőrák, és elsősorban a betegség meghatározására használják prognózis ezeknek a rákoknak. Van néhány bizonyíték arra, hogy a CTC-k segíthetnek a kissejtes tüdőrákban, és egy vizsgálatban a kissejtes tüdőrákos betegek 85 százaléka CTC-k voltak. Ezeknek a CTC-knek a kissejtes tüdőrákos betegeknél történő értékelése úgy tűnik, hogy előrejelzi a teljes túlélést.
• Sejtmentes (keringő) tumor DNS (ctDNS) - A teljes tumorsejtektől eltérően, amelyek kevésbé gyakoriak a vérben, ezek a minták észlelhetők töredékek olyan daganatsejtek, amelyek egy daganatból lebontottak és a véráramba kerülnek. Ez előfordulhat a primer tumorból vagy metasztatikus daganatokból. Ezt a ctDNS-t egy vizsgálatban találtuk, hogy a rákos betegek 82 százaléka jelen van a nem agy szilárd tumorokkal. Az összes stádiumban található daganatokban találtak, de nagyobb valószínűséggel magasabb daganatos stádiumúak voltak.

• Tumor RNS a vérlemezkékben - Valószínűleg kevésbé hallott a tumor-RNS-ről a vérlemezkékben, mint a CTC-k és a ctDNS, de ez egy másik izgalmas terület a folyékony biopsziák alatt. A vérlemezkék ismertek azon képességük miatt, hogy a tumorokból RNS-t vegyenek fel, és szerepet játszhatnak a rák terjedésében.

Eddig az FDA-jóváhagyást csak a CTC-k alkalmazására adták meg a prognózis becslésére (és most már az EGFR-mutációk kimutatására szolgáló ctDNS-re), de a ctDNS és a tumor-RNS használata a vérlemezkékben valószínűleg nagyobb segítséget nyújt a rák megfigyelésében az idő múlásával tovább.

Folyékony biopszia vs. hagyományos szövetbiopszia - miért néz ki az izgalom és mi lehet?

Lehet, hogy kíváncsi, hogy miért van olyan sok izgalom a levegőben, hogy folyadék biopsziával néhány rákot követhetünk. Az alábbiakban néhány lehetséges előnyt és hátrányt felsorolunk, de először hasonlítsuk össze azt a példát, hogy hogyan lehet a tüdőrákot figyelemmel kísérni és kezelni a biopsziák alkalmazásával és anélkül.

Hogyan változhat a tüdőrák kezelésének diagnosztikája?

Képzeld el, hogy újonnan diagnosztizáltad a nem kissejtes tüdőrákot. Általában a diagnózist hagyományos tüdőrák-biopsziák alkalmazásával készítik el, melyeket a következők valamelyike:

• A tűbiopszia
• Endobronchialis ultrahang és biopszia (egy tű, amelyet egy bronchoszkópia során bronchuscsövön keresztül behelyeztek a tumorba)
• Nyitott tüdőbiopszia (vagyis torakoszkópia, amelyben a megvilágított műszert a mellkas kis lyukain keresztül helyezik be, vagy egy mellkasi fájdalom, amely magában foglalja a mellkas falán a bemélyedést a tüdőbe való belépéshez).

Ezek a jelenlegi biopsziás technikák a fertőzés, a vérzés, a tüdő (pneumothorax) összeomlásának és természetesen a fájdalom kockázatát hordozzák.

Miután a szövetet megkaptuk, a patológusnak meg kell vizsgálnia a mikroszkóp alatt, valamint speciális vizsgálatokat kell keresnie a tumorsejtekben a specifikus genetikai rendellenességekre. Ez a gén (vagy molekuláris) profilozás gyakran több hétig (gyakran öt-hatig) tart, mielőtt az eredmények rendelkezésre állnának. Ha genetikai rendellenességet (például EGFR-mutációt) találunk, a kezelést célzott gyógyszerrel, például a Tarceva tirozin-kináz inhibitorral (erlotinib) kezdhetjük.

Egy folyékony biopsziás technikával, ahelyett, hogy invazív biopsziát, például a tűbiopsziát készítenének a génprofilok készítéséhez (különösen a génmutáció teszteléséhez a két mutáció esetében, a teszt jelenleg tesztelhet), egyszerű vérvonást lehet végezni - sok kevésbé invazív teszt. És a várakozási hetek helyett a gyors plazma genotipizálás körülbelül három nap alatt eredményezhet. Tehát a diagnózis idején az EGFR-mutációval rendelkező betegek nemcsak sokkal kevésbé invazív tesztben mutatták ki a mutációt, hanem egy olyan terápiával is elkezdhették, amely csak néhány nap alatt kezeli ezt a mutációt. (A technológiával még nem találunk más genetikai rendellenességeket, mint például az ALK átrendeződések és a ROS1 átrendeződések.)

Hogyan változtathatja meg a tüdőrák változását?

Még izgalmasabb talán az a lehetőség, hogy folyékony biopsziákat használnak az EGFR-mutációt célzó gyógyszerrel már kezelt emberek megfigyelésére.

Ekkor, ha valaki elindul egy EGFR-gátlóval, például Tarceva-val, a betegség lefolyását a tumor növekedésének megfigyelésére rendszeres CT-vizsgálattal követik. Tudjuk, hogy gyakorlatilag minden daganat időben ellenállóvá válik ezekre a gyógyszerekre, de ez az idő jelentősen változik az emberek között. Honnan tudhatod, mikor jött az idő? Hagyományosan megtudjuk, hogy a daganatban rezisztencia alakult ki, amikor egy szkennelés (például CT-vizsgálat vagy PET-vizsgálat) azt mutatja, hogy a daganat újra növekedni kezdett. A legtöbb esetben (kivéve, ha a tünetek rákos megbetegedésre utalnak) a betegek megtanulják, hogy gyógyszereik abbahagyják a működésüket, amikor megkapják a vizsgálat eredményeit, amelyek egy tumor növekedését mutatják.

Abban az időben a gyógyszer leállt, és az emberek ismét egy másik biopsziával szembesülnek, hogy értékeljék a daganatot, hogy megvizsgálják a változásokat, amelyek ellenállóvá tették. Amint fentebb említettük, a hagyományos tüdőbiopsziák hordozzák az invazív eljárás kockázatát, és ismételten hetekig tart a kezelés, hogy megismerjük az eredményeket és megértsük, hová menjünk tovább.

Ezzel ellentétben az időnként végzett folyékony biopsziával az orvosok sokkal hamarabb meg tudnák mondani, ha egy daganat rezisztens-e a gyógyszerekkel szemben. A vizsgálatokban azt találták, hogy ezek a változások a ctDNS-ben megjelennek, mielőtt az ellenállással kapcsolatos változások megjelennek a CT-vizsgálat során. Ebben az időszakban - amikor a vérvizsgálat ellenállást mutat, és egy CT-vizsgálatban megtalálható - az emberek olyan gyógyszert használnának, amely már nem hatékony, és egy olyan gyógyszer mellékhatásaival, amelyek nem szükségesek. Ez egy hosszabb időtartamot is jelent, mielőtt hatékony terápiára lehet váltani.

A folyékony biopsziával szembeni rezisztenciát mutató eredmények alapján a tumormintát (folyékony biopsziából) ki lehetett értékelni, és a pácienst egy következő generációs gyógyszerre lehetett váltani, amely a génmutációt vagy esetleg egy másik terápiát, például kemoterápiát vagy immunterápiát céloz.

Tumor-heterogenitás és folyékony biopsziák

Egy másik lehetséges előny, hogy a folyékony biopsziának a hagyományos tüdőrákos biopsziánál lehet a tumor heterogenitása. Tudjuk, hogy a tüdőrák heterogén, azaz a tumor különböző részei (és különösen a különböző daganatok, például az elsődleges tumor és a metasztázis) molekuláris tulajdonságaikban kissé eltérőek lehetnek. Például, a daganatsejtek egy részében a tumorsejtekben jelen lévő mutáció nem jelenhet meg a tumor egy másik részében lévő sejtekben. Ennek megértése érdekében hasznos felismerni, hogy a rákok folyamatosan változnak, új jellemzőket és mutációkat fejlesztenek ki.

A hagyományos biopszia korlátozott, mivel csak egy specifikus szövetmintát vesz fel. Ezzel szemben a folyékony biopszia nagyobb valószínűséggel tükrözi a tumor egészének jellemzőit.Ezt már megfigyelték olyan vizsgálatokban is, amelyekben egy folyékony biopsziával kimutathatóan végrehajtható vezető mutáció kimutatható, amely egyébként kimaradt volna a szöveti biopszián.

A folyékony biopszia előnyei a hagyományos biopszia felett

Ahhoz, hogy valóban megértsük a folyékony biopsziás mintavétel izgalmát, de a lehetséges korlátozásokat is, segíthet az eljárás lehetséges előnyeinek és hátrányainak felsorolásában.

• A folyékony biopszia eredményei közelebb vannak a "valós időben". Más szavakkal, ezek lehetővé teszik a tumor hatékonyságának és ellenállásának korábbi értékelését a kezelés során. Ha szöveti biopsziát végzünk, akkor a molekuláris profilozás (génprofilálás) eredményei a tumoron általában több hetet (gyakran öt-hat) igényelnek, míg a folyékony biopsziás mintán végzett génmutációs vizsgálat csak három napot vesz igénybe. Ez az idő, amikor specifikus kezelést lehet alkalmazni, vagy egy olyan új generációs célzott gyógyszert lehet alkalmazni, ha a tumor rezisztens.
• A folyékony biopsziás eljárás maga is gyorsabb, mint egy hagyományos biopszia.
• A folyékony biopsziák kevésbé invazívak.
• Egyes daganatok olyan területeken vannak, amelyekhez nehéz hozzáférni a hagyományos szöveti biopsziához.
• Néhány tumor és metasztázis nem ideális minta génprofiláláshoz - például csontmetasztázisok
• A folyékony biopsziák lehetővé teszik a tumor heterogenitását. Amint fentebb említettük, a legtöbb tumor heterogén. A folyékony biopszia képes lehet olyan mintákat adni, amelyek nagyobb valószínűséggel reprezentálják a tumor egészét, ellentétben a hagyományos biopsziás mintával, amely csak a tumor adott részének sejtjeit reprezentálja.
• Valószínű, hogy a folyékony biopsziás technikák végül olcsóbbak lesznek, mint a hagyományos biopsziák.
• A folyékony biopsziák alacsonyabb komplikációs kockázatot hordoznak, mint a hagyományos biopsziás technikák, mint például a fertőzés, a vérzés és a tüdő összeomlása (pneumothorax). (és a késések következményei a tumor progresszióját jelenthetik.)
• A folyékony biopsziák kevésbé fájdalmasak.
• Ha a biopsziát meg kell ismételni elégtelen szövet miatt, sokkal könnyebb a vérrajzolás megismétlése, mint a hagyományos biopszia újbóli elvégzése.
• A rák tudományának előrehaladása. Az idővel gyakrabban végzett folyékony biopsziák eredményeinek megfigyelésével a kutatók többet tudhatnak meg arról, hogy a daganatok idővel megváltoznak-e genetikailag.
• A folyékony biopsziák a szöveti mintavételnél hiányzó mutációkat vehetnek fel.
• A folyékony biopsziák - ha hamarabb észlelik az ellenállást - segíthetnek a felesleges kezelés (és a kezeléssel járó mellékhatások) megtakarításában, miközben maximalizálják a hatékony kezelés időtartamát.
• A folyékony biopsziák elméletileg csökkenthetik a sugárzás mennyiségét, mivel a folyamatos szkennelés szükségessége az előrehaladás megfigyeléséhez szükséges.

A folyékony biopszia hátrányai

Ebben az időben sok a folyékony biopsziákról tanulhatunk. Jelenleg is korlátozódnak olyan génmutációk kimutatására, mint amilyenek az EGFR-ben (bár beszélnek arról, hogy hamarosan képesek lesznek felismerni a transzlokációkat és más változásokat). a tüdőrák típusai, a rákos sejtek vagy a rákos DNS keringése csak a tüdőrák viszonylag kis arányában fordul elő, és a rák típusától és stádiumától függ. A folyékony biopszia negatív eredménye nem jelenti azt, hogy a rák nincs jelen a szervezetben.

Folyékony biopsziák jelenlegi állapota a tüdőrákban

A folyékony biopsziákat elsősorban az Egyesült Államokban végzett kutatásra használják, bár egyes onkológusok ezeket az EGFR-mutációval rendelkező betegek kimutatására vagy megfigyelésére használják. A folyékony biopsziás teszt - a tüdőrák első típusának vizsgálata - 2016. június 1-jén került elfogadásra az EGFR-mutációk értékelésére nem kissejtes tüdőrákos betegeknél.

Legalább egy fő rákos központ jelenleg a gyors plazma genotípussal együtt kínálja a tesztet a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél, akár a diagnózis idején, akár a tüdőrák recidívája / visszatérése után.

Európában jelenleg nem-kissejtes tüdőrákban használják azokat az EGFR-mutációk értékelésére, és szükségesnek tartják, hogy meghatározzák, hogy az emberek jelöltek-e a tirozin-kináz-inhibitor kezelésére.

Mi tart minket?

Zavaró lehet, ha a folyékony biopsziákról megtanuljuk, hogy miért nem végezték el széles körben ezt a technikát. Még nem tudjuk, hogy a folyékony biopsziák mennyiben felelnek meg két követelménynek: pontosság és megbízhatóság. Meg kell állapítani, hogy a folyékony biopsziák ugyanazt az információt (vagy jobb) adhatják meg, mint a szöveti biopsziák, és következetesen szolgáltatják az információt.

A jövő

Nehéz pontosan tudni, hogy a folyékony biopsziák potenciálja a kutatás ebben a szakaszában van, mivel olyan új. Végül reméljük, hogy a technika nemcsak a prognózis és az ellenállás nyomon követését fogja segíteni, hanem a rák kimutatására szolgáló szűrőeszközként is - bár ez még mindig egy módja. Így vagy úgy, ez a rákkutatás izgalmas aspektusa a precíziós gyógyszer korában.