Nem-BRCA génmutációk, amelyek növelik a mellrák kockázatát

A BRCA génmutáción túl gyakran beszéltek mellett jelentős számú más öröklődő génmutációk, amelyek növelik az emlőrák kialakulásának kockázatát.Valójában úgy vélték, hogy több mint 72 gén mutációi járulnak hozzá a kockázathoz, és a nem rákos megbetegedések kockázatát növelő nem-BRCA génmutációk számának növekedése várható, mivel a rák genetikájáról szóló ismereteink növekednek.

A BRCA1 és BRCA2 génmutációk mellett ezek közül néhány az ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 és még sok más mutáció. Nézzük meg, hogy ezek a nem BRCA1 / BRCA2 mutációk mennyire fontosak a családi emlőrákban, és néhány, a leggyakrabban előforduló jellemzőt.

Örökletes mellrák

Jelenleg úgy gondolják, hogy az emlőrákok 5-10% -a genetikai vagy családos (bár ez a szám változhat, ahogyan többet tanulunk), de ezek közül nem mindegyik a BRCA mutációknak köszönhető.

Legfeljebb 29% (és valószínűleg sokkal kevesebb) örökletes emlőrákos betegség pozitívan vizsgálja a BRCA1 vagy BRCA2 génmutációkat, és sokan vizsgálják a többi ismert genetikai változást.

Mivel az örökletes rák mögötti tudomány nagyon szorongás-provokáló, nem zavaró és hiányos beszélgetés, akkor hasznos a génmutációk biológiájáról beszélni, és a DNS változásainak szerepe a rák kialakulásában.

Örökös és szerzett génmutációk

Mutációkról beszélve fontos különbséget tenni az öröklött és a megszerzett génmutációk között.

Az elmúlt években a megszerzett vagy szomatikus génmutációk nagy figyelmet kaptak, mivel ezek a mutációk olyan változásokat okoznak, amelyek a rák növekedését idézik elő. A célzott terápiák, azok a gyógyszerek, amelyek ezekhez a változásokhoz kapcsolódó specifikus útvonalakra irányulnak, jelentősen javították bizonyos rákok, például a tüdőrák kezelését.

A megszerzett mutációk azonban a születés óta nem léteznek, hanem a születés után bármikor képződnek, amikor egy sejt ráksejtré válik. Ezek a mutációk csak a sejt néhány sejtjét érintik. Ezek nem öröklődnek egy szülőtől, hanem „megszerzettek”, mivel a sejtekben lévő DNS-t a környezet károsodása vagy a test normális anyagcsere-folyamatai okozzák.

Az öröklődő vagy csíravonal-mutációk ellentétben genetikai változások, amelyeket az emberek születtek, és amelyeket az egyik vagy mindkét szülő továbbad. Ezek a mutációk a test összes sejtjét érintik. Ezek az öröklött mutációk (és egyéb genetikai változások) növelhetik annak esélyét, hogy egy személy rákot alakítson ki, és figyelembe veszi az örökletes vagy családi emlőrákot.

A mellrákos családtörténet megértése

Hogyan növeli az örökletes génmutációk a rák kockázatát?

Sokan csodálkoznak abban, hogy pontosan egy abnormális gén vagy gének kombinációja mellrákot eredményezhet, és a biológia rövid ismertetése segít a sok kérdés megértésében, mint például, hogy miért nem alakítja ki a rákot mindazok, akiknek ezek a mutációk vannak.

DNS-je a fehérjék előállítására használt terv vagy kód. Ha a térkép vagy a kód hibás (például a "betűk" egy adott génben), akkor rossz irányokat ad a fehérje szintetizálásához. Az abnormális fehérje ezután nem tudja elvégezni a szokásos feladatait. Nem minden génmutáció növeli a rák kockázatát, és valójában a legtöbb nem. A sejtek növekedéséért és megosztásáért felelős gének mutációi, vagy a "vezetői mutációk" az, ami a rákok növekedését hajtja végre. A géneknek két fő típusa van, amelyek mutáció esetén a ráknak nevezett kontrollált növekedéshez vezethetnek: onkogének és tumorszuppresszor gének.

A magasabb emlőrák kockázatával összefüggő számos gén a tumorszuppresszor gének. Ezek a gének kódolják azokat a fehérjéket, amelyek a sejtekben a DNS károsodásának helyreállítására szolgálnak (a környezetben lévő toxinok károsodása vagy a sejtek normális anyagcsere-folyamatai), a javíthatatlan sejtek megszüntetésére, vagy más módon szabályozzák a növekedést. A BRCA1 és BRCA2 gének tumorszuppresszor gének.

Ezek közül a gének közül sok autoszomális recesszív, ami azt jelenti, hogy minden személy örökli a gén egy példányát minden szülőtől, és mindkét példányt mutálni kell a rák kockázatának növelése érdekében. Egyszerűen ez azt jelenti, hogy a genetikai és környezeti tényezők (a másik génben szerzett mutáció) kombinációjának együtt kell működnie a rák kialakulásához. Ehhez általában több mutációnak kell lennie, hogy egy sejt ráksejtré váljon.

Mit jelent, hogy van egy genetikai előrejelzés a rákra

Gene Penetrance

Nem minden génmutáció vagy genetikai változás ugyanolyan mértékben növeli az emlőrák kockázatát, és ez fontos koncepció mindenkinek, aki figyelembe veszi a genetikai vizsgálatot, különösen azért, mert sokan hallották a BRCA mutációk által okozott nagyon nagy kockázatot. A gén penetranciáját úgy definiáljuk, hogy a mutációban részesülők aránya, akik ezt az állapotot tapasztalják (ebben az esetben a mellrák kialakulása).

Néhány mutáció esetében az emlőrák kockázata nagyon magas. Mások esetében a kockázatot csak 1,5-szeresére lehet növelni. Ez fontos megérteni, ha lehetséges megelőző lehetőségekről beszélünk.

epigenetics

A genetika és a rák megértése szempontjából fontos fontos koncepció, bár túlságosan bonyolult ahhoz, hogy itt részletesen felfedezzük, az epigenetika. Megtanultuk, hogy a DNS változásai, amelyek nem tartalmaznak változásokat a bázispárokban (nukleotidok) vagy a fehérjét kódoló betűkben, ugyanolyan fontosak lehetnek a rák kialakulásában. Más szóval, a DNS gerincének szerkezeti változásai helyett molekuláris változások történhetnek, amelyek megváltoztatják az üzenet olvasásának vagy kifejeződésének módját.

Nem BRCA génmutációk

A BRCA génmutációk a mellrákkal kapcsolatos legismertebb genetikai rendellenességek, de nyilvánvaló, hogy vannak olyan nők, akik családtörténetük alapján hajlamosak az emlőrákra, akik negatívak.

Egy 2017-es tanulmány kimutatta, hogy a BRCA-mutációk az örökletes emlőrákok mindössze 9–29% -át tették ki. Még akkor is, ha további 20-40 ismert mutációt vizsgáltak, a nők mindössze 4% -át 11% -ának vizsgálták pozitívnak. Más szavakkal, az örökletes emlőrák gyanújának 64-86 százaléka negatívnak bizonyult mind a BRCA mutációk, mind a 20 és 40 között.

Nem BRCA1 / BRCA2 családos mellrák

Tudásunk az emlőrák kockázatát növelő génmutációkról még mindig hiányos, de most már tudjuk, hogy legalább 72 génmutáció kapcsolódik az örökletes emlőrákhoz. Ezek a mutációk (és mások még felderítetlenek) úgy vélik, hogy felelősek az örökletes emlőrákok 70–90% -áért, amelyek negatívak a BRCA-génmutációkra. A BRCAX rövidítése ezen egyéb mutációk leírására szolgál, amelyek nem BRCA1 BRCA2-vel kapcsolatos családi emlőrákra vonatkoznak.

72 Az örökletes mellrákhoz kapcsolódó genetikai mutációk

Az alábbi genetikai rendellenességek gyakoriságuk, a kapcsolódó kockázatok mennyisége, a mellrák típusa és a mutációval kapcsolatos egyéb rákok között különböznek.

Ezeknek a mellrákoknak a legtöbbje jellemző (pl. Ráktípus, ösztrogénreceptor és HER2 állapot) a nem örökletes vagy szórványos emlőrákokra, de vannak kivételek. Például néhány mutáció szorosabban kapcsolódik a hármas negatív emlőrákhoz, beleértve a mutációkat is BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, és RAD51D.

A mutációkon belüli változékonyság

Nem minden ember, akinek a következő génmutációi vannak, azonosak. Általánosságban elmondható, hogy ezeknek a géneknek több száz módja lehet mutáció. Bizonyos esetekben a gén olyan fehérjéket termel, amelyek elnyomják a tumor növekedését, de a fehérjék nem működnek, mint a normál fehérje. Más mutációk esetén a fehérjét egyáltalán nem lehet előállítani.

BRCA (Az összehasonlítás rövid áttekintése)

A BRCA 1 génmutációk és a BRCA2 génmutációk egyaránt a mellrák kialakulásának fokozott kockázatával, valamint néhány más rákkal járnak, bár a kettő némileg eltér attól a kockázattól.

A BRCA1-mutációval rendelkező nők 69 százaléka és 69% -uk, akik mutáltak BRCA2-géneket, 80 éves korukig emlődaganatot alakítanak ki.

Ezenkívül a mutációkkal összefüggő emlőrákok eltérőek lehetnek. A BRCA1 mutációjú nők mellrákja nagyobb valószínűséggel hármas negatív. Körülbelül 75 százalék az ösztrogénreceptor negatív, és kevésbé valószínű, hogy HER2 pozitív. Ők is nagyobb valószínűséggel magasabb daganatokkal rendelkeznek. Ezzel ellentétben a BRCA2 mutációjú nőknél a mellrákok hasonlítanak a BRCA génmutáció-hordozó nem nők esetében.

ATM gén (ATM szerin / treonin kináz)

Az ATM gén olyan fehérjéket kódol, amelyek segítenek a sejtek növekedési sebességének szabályozásában. Segítenek a károsodott sejtek (a toxinok DNS-károsodását fenntartó sejtek) javításában is, a károsodást javító enzimek aktiválásával.

Azok, akiknek két példánya van a mutált génnek, egy ritka autoszomális recesszív szindróma, az ataxia-telangiectasia. Az ataxia-telangiectasia esetében a hibás fehérjék nemcsak a rák kockázatát növelik, hanem az agy egyes sejtjei túl hamar meghalnak, ami progresszív neurodegeneratív rendellenességet eredményez.

Azok a személyek, akiknek csak egy mutált példánya van a génnek (a populáció 1% -a), 20-60 százalékos életkori kockázatot jelent az emlőrák kialakulásában.

Azoknál az embereknél, akiknek ez a mutációja van, úgy gondolják, hogy korai életkorban hajlamosak az emlőrákra, valamint a kétoldalú emlőrák kialakulására.

A mellrákszűrés mellrák MRI-kkel történő alkalmazása a 40 éves kortól kezdődően javasolt, és a nők esetleg megfontolják a megelőző mastectomiákat. Úgy tűnik, hogy az egy mutált ATM génnel rendelkező emberek hajlamosak a pajzsmirigy- és hasnyálmirigy-rákra, és érzékenyebbek a sugárzásra.

PALB2

A PALB2 gén mutációi szintén fontos oka az örökletes emlőráknak. A PALB2 gén olyan fehérjét kódol, amely a BRCA2 fehérjével együtt működik a sérült DNS helyreállítására a sejtekben. Összességében elmondható, hogy a PALB2 mutációval járó emlőrák életkori kockázata akár 58 százalék, bár ez életkor szerint változhat. A kockázat a 40 évnél fiatalabb nők esetében 8-szorosa 9-szerese, de a 60 év feletti nők körében átlagosan 5-ször.

Azok közül, akik a gén egy példányát hordozzák, 14 százaléka 50 és 35 százalékos korban 70 éves korában alakul ki mellrákban (kevesebb, mint a BRCA mutációknál).

Azok a személyek, akiknek PALB2 mutációja van és emlődaganat alakul ki, nagyobb kockázatot hordozhatnak a betegségből.

Azok a személyek, akik a mutált PALB2 génből 2 példányt örökölnek, egyfajta Fanconi anaemiát mutatnak, melyre jellemző a nagyon alacsony vörösvértestek, fehérvérsejtek és vérlemezkék száma.

CHEK2

A CHEK2 gén egy olyan fehérjét kódol, amely aktiválódik, ha a DNS károsodik. Emellett más sejteket is aktivál a sejtek javításában.

A CHEK2 csonkoló mutációk hordozói számára az élettartam kockázata 20% egy nőnek, akinek nincs relatív aránya, 28% egy nő, egy másodfokú relatív érintett, 34% egy nő, egy elsőfokú relatív érintett, és 44% -a az első és a második fokú relatív érintett nő.

Mind a férfiak, mind a nők esetében a gén növeli a vastagbélrák és a nem-Hodgkin limfóma kockázatát.

CDH1

A CDH1 mutációi örökletes gyomorrák-szindrómának nevezett állapotot okoznak.

Azok a személyek, akik ezt a gént örökölhetik, a gyomorrák kialakulásának legfeljebb 80 százaléka élnek, míg a lobuláris emlőrák kialakulásában legfeljebb 52 százalék.

A gén egy fehérjét (epithelialis cadherint) kódol, amely segít a sejtek egymáshoz tapadásában (a rákos sejtek és a normális sejtek között az egyik különbség az, hogy a rákos sejtek nem rendelkeznek ilyen tapadási vegyszerekkel, amelyek megtartják őket). Azok a rákok, akik ezt a mutációt öröklik, nagyobb valószínűséggel metasztázisba kerülnek.

PTEN

A PTEN génben levő mutációk az egyik leggyakoribb tumorszuppresszor génmutáció. A gén kódolja azokat a fehérjéket, amelyek szabályozzák a sejtek növekedését, és segítenek a sejtek összeillesztésében is.

Úgy tűnik, hogy a gén mutációi fokozzák a daganatos sejtek tumorból és metasztázizálódásból való kitörésének kockázatát. A PTEN a PTEN hamartoma tumor szindróma, valamint a Cowden szindróma nevű szindrómához kapcsolódik.

A PTEN-mutációt hordozó nők életkori kockázata az emlődaganat kialakulásának 85% -ára nő, és fokozott kockázata van a jóindulatú mellváltozásoknak, mint például a fibrocisztikus betegség, az adenosis és az intraductalis papillomatosis.

A mutációk szintén összefüggésben állnak a méhrák (és a jóindulatú méhfibridek), a pajzsmirigyrák, a vastagbélrák, a melanoma és a prosztatarák kockázatának növekedésével.

A nem rákkal összefüggő tünetek közé tartozik a nagy fejméret (macrocephaly) és az a tendencia, hogy jóindulatú daganatokat neveznek hamartomáknak.

STK11

Az STK11 mutációi egy genetikai állapothoz kapcsolódnak, amelyet Peutz-Jegher szindrómának neveznek. Az STK11 egy tumorszuppresszor gén, amely részt vesz a sejtek növekedésében.

Amellett, hogy a mellrák kockázata megnövekedett (akár 50% -os élettartam-kockázattal), a szindróma számos rákos megbetegedés kockázatát hordozza, amelyek közül néhány a vastagbélrák, a hasnyálmirigyrák, a gyomorrák, a petefészekrák, a tüdőrák, méhrák, és így tovább.

A mutációval kapcsolatos nem rákos megbetegedések közé tartozik a nem rákos polipok az emésztőrendszerben és a húgyúti rendszerben, szeplősedés az arcon és a száj belsejében, és így tovább. A 20-as években kezdődő nőknél gyakran ajánlott a mellrákszűrés, és gyakran a mammográfiával vagy anélkül MRI-vel.

TP53

A TP53 gén olyan fehérjéket kódol, amelyek megállítják az abnormális sejtek növekedését.

Ezek a mutációk rendkívül gyakori a rákban szerzett a p53-gén mutációi a rák mintegy 50% -ában találhatók.

Az örökletes mutációk kevésbé gyakoriak és Li-Fraumeni-szindróma vagy Li-Fraumeni-szerű szindróma (alacsonyabb rákkockázattal járó) állapotokhoz kapcsolódnak. A mutációt öröklő emberek többsége 60 éves korig rákot termel, és az emlőrák mellett hajlamosak a csontrák, a mellékvese rák, a hasnyálmirigy rák, a vastagbélrák, a májrák, az agydaganatok, a leukémia és így tovább. Nem ritka, hogy a mutációval rendelkezők több primer rákot fejlesztenek ki.

Úgy gondolják, hogy a p53-gén örökletes mutációi az örökletes emlőrák esetek 1% -át teszik ki. A mutációval összefüggő mellrákok gyakran HER2-pozitívak és magas daganatossági fokúak.

Lynch-szindróma

A Lynch szindróma vagy örökletes nem-polipozisz kolorektális rák számos különböző gén mutációjához kapcsolódik, beleértve a PMS2-t, az MLH1-et, az MSH2-t, az MSH6-t és az EPCAM-ot.

Különösen a PMS2-et az emlőrák kettős kockázatával társították. A gén tumorszuppresszor génként működik, amely egy olyan fehérjét kódol, amely javítja a sérült DNS-t.

Az emlőrák mellett ezek a mutációk nagy kockázatot jelentenek a vastagbél, a petefészek, a méh, a gyomor, a máj, az epehólyag, a vékonybél, a vese és az agy rákjaira.

Egyéb mutációk

Számos más, a mellrák kialakulásának kockázatával járó génmutáció áll fenn, és várható, hogy a közeljövőben többet fedeznek fel. Ezek közül néhány:

• BRIP1
• BARD1
• MRE11A
• NBN
• RAD50
• RAD51C
• SEC23B
• BLM
• MUTYH

Mellrák és genetikai tesztelés

Jelenleg a BRCA génmutációk, valamint az ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B és TP53 mutációk vizsgálatára van lehetőség. drámaian a közeljövőben.

A tesztek rendelkezésre állása azonban sok kérdést vet fel. Például, hogy kinek lehet örökletes emlőrákja és ki kell tesztelni? Mit kell tennie, ha pozitívan teszteli az egyik gént?

Ideális esetben minden vizsgálatot csak egy genetikai tanácsadó útmutatásával és segítségével kell elvégezni. Ennek két oka van.

Az egyik az, hogy pusztító lehet megtanulni, hogy olyan mutációt hordoz, amely növelheti a kockázatot, és az ajánlott kezelést és szűrést ismerő személy útmutatása felbecsülhetetlen.

Mint korábban említettük, egyes mutációk nagy kockázatot jelentenek, mások sokkal alacsonyabb kockázatot jelentenek. Bizonyos mutációk sokkal aggasztóbbak lehetnek az életben (mondjuk a 20-as években), míg mások esetleg nem igényelnek korai szűrést. A genetikai tanácsadó segíthet abban, hogy megtudja, mit javasol az adott mutáció szűrése szempontjából, miközben figyelembe veszi az esetleges egyéb kockázati tényezőket.

A másik ok, amiért a genetikai tanácsadás annyira fontos, hogy Önnek jelentős kockázata lehet az emlőrák kialakulásának, még akkor is, ha a tesztek negatívak. Sokat tanulhatunk, és a genetikai tanácsadó segíthet megnézni a családtörténetet, és nézd meg, hogy a negatív tesztek ellenére nagy kockázatot hordozhat, és ennek megfelelően tervezd meg a szűrést.

A mellrák genetikai vizsgálata

Az örökletes mellrák támogatása

Ahogy a mellrákban diagnosztizáltaknak támogatásra van szükségük, támogatni kell azokat, akik a kockázatot növelő géneket hordoznak. Szerencsére vannak olyan szervezetek, amelyek kifejezetten az emberek támogatására koncentrálnak ebben a helyzetben.

Az egyik szervezet, a FORCE, amely a Facing Our Cancer Empowered (Akrilizáció a rák kockázata) hatáskörébe tartozik, segélyvonalat, üzenőfalat és információkat nyújt azoknak, akik örökletes rákkal szembesülnek.

Más szervezetek és támogató közösségek is rendelkezésre állnak, hogy segítsék az embereket az örökletes emlőrák diagnózisával kapcsolatos döntések kezelésében.

Az "previvor" kifejezést a FORCE megalkotta, hogy leírja azokat az embereket, akik túlélték az emlődaganat hajlamát. Ha ez a helyzet, akkor nem vagy egyedül, és a hashtag #previvor használatával sokan mások is megtalálhatók a Twitteren és más közösségi médiában.

Egy szó a DipHealth-től

A BRCA-mutációkon túlmutató sokféle génmutáció megismerhető, de ezeknek a "más" mutációknak nagy jelentősége van annak tudatában, hogy a BRCA-mutációk a családi emlőrákok relatív kisebbségét képviselik. Ugyanakkor az örökletes emlőrákot vizsgáló tudomány még mindig a gyerekcipőben van, és sok tanulásra van szükség. Ha aggódik, akkor lehet, hogy mutációja van, vagy megtanultad, hogy megteszed, hogy hasznos lehet tanulni, amennyit csak tudsz. Az örökletes rákszervezetek, mint például a FORCE, nem csak további információkat nyújtanak Önnek, hanem segíthetnek kapcsolatba lépni olyanokkal, akik hasonló kérdésekkel és aggodalmakkal szembesülnek.