A PCSK9 gátolja az új koleszterin "Miracle" kábítószereket?

A koleszterinellenes szerek új osztálya - a PCSK9-gátlók - sok buzzot hoz létre a kardiológiai közösségen belül, és a különböző jelentések azt sugallják, hogy ezek az új gyógyszerek nagyszerű alternatívát jelenthetnek a statinokat szedő betegek számára. Az első két PCSK9 inhibitor - a Repatha (evolucumab) és a Praluent (alirocumab) - 2015-ben engedélyezett.

A PCSK9 inhibitorok valóban jelentős áttörést jelentenek a koleszterinszint csökkentésében. Hosszú távú biztonságuk és hatékonyságuk azonban még nem teljesen megalapozott. Ez és nagyon magas költségük miatt a legtöbb orvos még ma is bizonytalan a klinikai orvoslás helyén.

Hogyan működik a PCSK9 inhibitor?

Ezek a gyógyszerek gátolják a májban a "proprotein-konvertáz szubtilizin / kexin 9" (PCSK9) nevű koleszterin szabályozót. A májsejtek felülete LDL-receptorokat tartalmaz, amelyek kötődnek a keringő LDL-részecskékhez (amelyek LDL-koleszterint tartalmaznak) és eltávolítják azokat a vérből. Ezután mind az LDL-részecskék, mind az LDL-receptorok a májsejtekbe kerülnek, ahol az LDL-részecskék szétesnek. Az LDL-receptorok ezután visszatérnek a májsejtek felszínére, ahol több LDL-részecskét „megfoghatnak”.

A PCSK9 egy szabályozó fehérje, amely szintén kötődik az LDL receptorokhoz. A PCSK9-vel kötött LDL-receptorokat nem visszavezetjük a sejtfelszínre, hanem a sejt belsejében lebontják. Ezért a PCSK9 korlátozza a máj képességét az LDL-koleszterin eltávolítására a véráramból. A PCSK9 gátlásával ezek az új gyógyszerek hatékonyan javítják a máj LDL-koleszterin eltávolításának képességét, és csökkentik az LDL vérszintjét.

Amikor a nagy dózisú statin-terápiához PCSK9-gátlót adagolunk, az LDL-koleszterinszintet rendszerint 50 mg / dl alatt, gyakran 25 mg / dl vagy annál kisebb értékre hajtjuk.

A PCSK9 inhibitorok

Amikor a PCSK9 szabályozó fehérjét a 2000-es évek elején fedezték fel, a tudósok azonnal felismerték, hogy ennek a fehérjének gátlása lényegesen csökkent LDL-koleszterinszintet eredményez. A kábítószer-társaságok azonnal elindítottak egy versenyt a PCSK9 inhibitorok kifejlesztésére.

Figyelemre méltó, hogy két ilyen gyógyszert már kifejlesztettek és teszteltek klinikai vizsgálatokban: az evolucumab (Repatha, az Amgen által kifejlesztett) és az alirocumab (Praluent, amelyet Sanofi és Regeneron fejlesztett ki). Mindkét gyógyszer monoklonális antitestek, amelyek csak PCSK9-re hatnak, és (elméletileg, legalábbis) sehol máshol. Mindkettő szubkután injekcióval (például inzulin terápiával) történik, és havonta egyszer vagy kétszer adják be.

Klinikai vizsgálatok PCSK9 inhibitorokkal

Korai klinikai vizsgálatokat végeztünk evolucumabdal (az OSLER vizsgálatokkal) és az alirocumabdal (az ODYSSEY vizsgálatok), amelyek célja ezen új gyógyszerek biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése.

Ezekben a vizsgálatokban több mint 4500 beteg, akiknek a koleszterinszintje nehéz volt kezelni, egy vagy másik ilyen gyógyszert kapott. A betegeket véletlenszerűen kapták, hogy vagy egy PCSK9-gátlót kapjanak együtt egy sztatin hatóanyaggal vagy egy sztatin hatóanyaggal együtt. Vegye figyelembe, hogy egyetlen PCSK9-gátlóval sem kezeltek. Minden vizsgálati résztvevő kapott statint.

Mindegyik vizsgálatban az eredmények hasonlóak voltak - az LDL-koleszterin a PCSK9-gátlóval kezelt betegeknél mintegy 60% -kal csökkent, szemben a statinnal kezelt kontrollcsoportokkal. Ezek a korai vizsgálatok nem kifejezetten a kardiovaszkuláris kimenetelek javulásának mérésére irányultak, de a PCSK9-gátló véletlenszerűen kiválasztott emberek megfigyelt eredményei ígéretesnek bizonyultak.

2016 végén a GLAGOV vizsgálat kimutatta, hogy 968 koszorúér-betegségben szenvedő beteg (CAD), akik randomizáltak az evolocumab plusz egy sztatin vagy egy sztatin kezelésére, az evolocumabot kapók (átlagosan) 1% -kal csökkentették a térfogatot. atheroscleroticus plakkjaik - egy igen kedvező eredmény.

A PCSK9-gátló, a FOURIER-próba klinikai kimenetelének értékelésére tervezett első nagy kísérletet 2017 elején jelentették be. Ez a nagy tanulmány több mint 27 000 embert vett be CAD-ban, és ismét randomizálták őket az evolocumab plusz egy sztatin és csak egy sztatin kezelésére. A 22 hónapos átlagos nyomon követési idő után az evolocumab csoport klinikai eredményei statisztikai szempontból jelentősen javultak, bár csak mérsékelt mértékben. Pontosabban, a szívinfarktus kockázata 1,5% -kal csökkent, az invazív orvosi kezelés szükségessége 1,5% -kal, a stroke kockázata pedig 0,4% -kal csökkent. A halálozás gyakorisága nem csökkent jelentősen. Bár valószínű, hogy a klinikai előny nagysága hosszabb nyomon követési időkkel javul, bizonyos esetekben a dokumentálás bizonyára még néhány évig tart.

Mellékhatások PCSK9 inhibitorokkal

A PCSK9-gátlókkal végzett klinikai vizsgálatok során a betegek többségének legalább néhány mellékhatása volt - főként az injekció beadásának helyén fellépő bőrreakciók, de a mellékhatások közé tartoztak az izomfájdalom (hasonlóan a statinok izom mellékhatásaihoz) és a neurokognitív problémákhoz (különösen az amnéziához). és memóriaromlás). A kezdeti vizsgálatokban ez utóbbi mellékhatás a PCSK9-inhibitorba randomizált betegek körülbelül 1% -ánál fordult elő.

A kognitív problémák előfordulása, miközben alacsony, néhány óvatos zászlót emelt. A FOURIER-vizsgálat al-tanulmányában nem találtak szignifikáns különbséget a kognitív funkciók között az evolocumabot és egy sztatint szedő emberek között, szemben a statin-t kapó személyekkel. A kérdés azonban továbbra is fennáll, hogy a koleszterinszintek hosszú ideig tartó nagyon alacsony szintre történő vezetése növelheti-e a kognitív hanyatlás kockázatát, függetlenül attól, hogy milyen gyógyszereket használnak. Ismét hosszabb távú nyomon követésre van szükség ahhoz, hogy jobban kezeljék ezt a fontos kérdést.

PCSK9 inhibitorok a perspektívában

A PCSK9 inhibitorok valóban jelentős áttörést jelenthetnek a koleszterin kezelésében és a kardiovaszkuláris kockázat csökkentésében. Annak ellenére, hogy sok kardiológus lelkesedését fejezi ki, a dolgokat megfelelő perspektívában kell tartanunk.

Elsőugyanakkor úgy tűnik, hogy ezeknek az új gyógyszereknek a kardiovaszkuláris kimenetelei jelentősen javultak (viszonylag rövid távú tanulmányokban), az eddigi javulás mértéke nem túl nagy. Hosszabb távú nyomon követésre lesz szükség ahhoz, hogy valóban láthassuk, milyen előnyökkel jár ezek a gyógyszerek - és különösen, hogy végül hosszú távú halálozási juttatást nyújtanak-e.

Második, mint minden modern „tervező drog” (egy specifikus molekuláris célpontra szabott gyógyszer), a PCSK9 inhibitorok nagyon, nagyon drágák. Használatuk, legalábbis a kezdeti években, szinte biztosan csak azokra a személyekre korlátozódik, akik nagyon magas kockázattal rendelkeznek, és a kockázatot nem lehet jelentősen csökkenteni a statinokkal - mint például a családi hipercholeszterinémia esetén.

Harmadikmivel ezek a gyógyszerek a statin terápia helyettesítőjeként beszélnek, gondosan meg kell jegyeznünk, hogy az eddigi klinikai vizsgálatok ezeket használták. továbbá a sztatinok, és nem a sztatinok helyett. Tehát valójában nincs klinikai adataink, hogy elmondhassuk, hogy életképes statin-helyettesítők lehetnek-e.

Negyedikmíg a PCSK9 gyógyszerek biztonsági profilja eddig ígéretesnek tűnik, továbbra is nyitott kérdések vannak; különösen, hogy a koleszterin hosszú ideig tartó ultra alacsony szintre történő vezetése legalább részben ellentétesnek bizonyulhat, különösen a kognitív funkció tekintetében.