Kell-e HIV-re bejutni?

A HIV-bejövő inhibitorok (más néven fúziós inhibitorok) a HIV kezelésére alkalmazott antiretrovirális gyógyszerek egy csoportja. A hatóanyag aktív molekulái képesek megállítani a HIV-t a szaporodás révén, mivel egyes sejtek felszínén fehérjékhez kötődnek. Ezek azok a fehérjék, amelyeket a HIV-nek "fel kell oldania" ahhoz, hogy bejusson egy sejtbe. Ennek hiányában a HIV nem képes többszörözni és létrehozni önmagában több másolatot.

Azok a személyek, akik rezisztensek más HIV-kábítószer-osztályokkal szemben, előnyösek lehetnek a beléptető gátlókkal szemben, mivel általában leküzdik a gyógyszerrezisztens HIV mutációkat. Ez különösen jó hír azok számára, akik évek óta kezelés alatt állnak, és kevesebb és kevesebb kezelést találtak.

Jelenleg két, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerbiztonsági Hatósága (FDA) által jóváhagyott HIV-bejutó gátló: Selzentry (maraviroc) és Fuzeon (enfuvirtide).

Maraviroc és CCR5 receptor antagonisták

A CCR5 receptor antagonista a beléptető gátló típusa, amely megakadályozza a HIV-et a CCR5 nevű CD4 T-sejten lévő fehérjéhez való kötődéshez. A CCR5 receptor a HIV egyik elsődleges belépési pontja, különösen a korai stádiumú fertőzés esetében. Ennek megakadályozásával a HIV nem tud belépni a fogadóba és eltéríteni a genetikai gépét.

Beviteli inhibitorként is ismert, a CCR5 receptor antagonista eltér az antiretrovirális szerek egyéb csoportjaitól, amennyiben nem közvetlenül célozza a vírust, hanem a gazdasejt felszínéhez kötődik.

Ez is különbözik attól, hogy az hogyan javíthatja az embereket, és nem mások. Ez azért van, mert a HIV személyenként változhat. Egyes HIV-típusok kötődnek a gazdaszervezethez a CCR5 receptor használatával; mások a CXCR4-receptornak nevezik a bejutást.

(A CCR5 jellemzően a korai fertőzésnél gyakrabban fordul elő, míg a CXCR4 a későbbi stádiumú betegségben szenved.)

Ennek meghatározásához az orvosok egy genetikai tesztet használnak, amelyet egy trofile-vizsgálatnak neveznek, megerősíti az adott vírus tropizmusát (orientációját). Ha a vizsgálat pozitív a CCR5 esetében, akkor a vírus "CCR5 tropikus", azaz azt jelenti, hogy a CCR5 antagonista gyógyszerre reagál. Ezzel szemben a CXCR4-tropikus vírust nem befolyásolja a gyógyszer.

Bár számos CCR5 antagonistát fejlesztettek ki, csak az egyik ténylegesen elérte a piacot:

• A 2005-ös klinikai vizsgálatok során az Aplaviroc (GSK-873140 kódneve) súlyos májkárosodások következtében megszűnt.
• A Maraviroc (az Egyesült Államokban és a Celsentri márkanevű Selzentry márkanév alatt elérhető) 2007 márciusában hagyták jóvá a korábban kezelt betegeknél
• A gyártó 2010-ben abbahagyta a Vicriviroc (kódnevet: SCH 417690), miután nem tudta teljesíteni a gyártó által meghatározott hatékonysági célokat.

Az egyetlen jóváhagyott kábítószer, a maraviroc, bizonyította, hogy a vírus teljes mértékben elnyomja a más HIV-szerekkel szemben ellenálló emberek 60 százalékában. A kábítószerrel rendelkező embereket szoros megfigyelés alatt kell tartani, mert egyesek súlyos májkárosodást okozhatnak. Mások bőrkiütést és más allergiás reakciókat tapasztalhatnak.

Fuzeon és a fúziós inhibitorok kifejlesztése

A fúzió a HIV életciklusának olyan szakasza, amely lehetővé teszi a vírus számára, hogy a bejuttatás előtt megkötse magát egy gazdasejthez. A fúziós inhibitor a gp41 fehérjéhez kötődik a gazdasejt felszínén, és megakadályozza a HIV-be való beolvasztását. E fúzió nélkül a HIV replikáció leáll, és a fertőzés elkerülhető.

Jelenleg a fúziós inhibitorokat úgy tervezték, hogy injekcióval, mint szájon át adagolva juttassák el. Ez, a kezelés magas költségeivel együtt (kb. 25 000 $ / év), korlátozta a gyógyszer alkalmazását a terápia megmentéséért (amikor az összes többi kezelés kimerült).

Számos fúziós inhibitor jelöltet fejlesztettek ki, bár csak egy ténylegesen elérte a piacot:

• Az Enfurvitidet (Fuzeon márkanév alatt) az FDA 2003-ban hagyta jóvá a kezelésben részesült betegek számára.
• A T-1249-et a gyártó abbahagyta, részben a Fuzeon-féle hiányos válasz miatt.
• A TRI-1144 és a TRI-199 mind 2003 óta fejlesztés alatt állnak, és még nem léptek be nagyszabású klinikai vizsgálatokba.

Az egyik jóváhagyott fúziós inhibitor, az enfurvitid, napi kétszeri injekciót igényel. A mellékhatások közé tartozhatnak az álmatlanság, az izomfájdalom, a depresszió, a köhögés, a bőrérzékenység, a légszomj, a fogyás és az injekció beadási helyén lévő bőr keményítése.