A rákra hajlamos családok: a Li-Fraumeni szindróma

A Li-Fraumeni-szindróma vagy az LFS egy olyan genetikai állapot, amely az egyes embereket különböző különböző rákos megbetegedésekre hajlamosítja. Az LFS-ben szenvedő emberek gyakran kifejlesztik ezeket a rákokat életkorukban, mint az általános populációban. A második vagy későbbi rákos megbetegedések kockázata is nagyobb lehet az LFS-ben.

A szindrómát először számos családban ismerik fel, amelyek a különböző rákok, különösen a szarkómák széles skáláját fejlesztették ki az élet elején. Továbbá úgy tűnt, hogy a családtagok nagyobb valószínűséggel több, új és különböző daganatot alakítanak ki egy életen át. Frederick Li és Joseph Fraumeni, Jr, orvosok voltak, akik először 1969-ben jelentették be ezeket az eredményeket, és így kapta meg az LFS nevét.

Miért nagyobb a rák kockázata?

A Li-Fraumeni-szindrómában szenvedő embereknél nagyobb a rákbetegség kockázata, mert öröklötték a csíravonal-mutációt egy fontos génben, amelyet TP53-nak hívnak.

A csíravonal-mutáció egy genetikai változás, amely az érintett egyén szülők csíravonalán történt - vagyis a petefészekben vagy a herékben előforduló mutáció kezdetben tojást és spermát eredményez. Ezeknek a sejteknek a mutációi az egyetlen olyan mutáció, amely a fogantatás idején közvetlenül az utódokhoz vezethet, amikor a tojás és a sperma találkozik, hogy egy zigótot képezzen.Így a csíravonal-mutációk az új utódok testében minden sejtre hatnak; ezzel szemben a szomatikus mutációk valamikor egyénben fejlődnek ki után a fogamzásgátlás, vagy sokkal, sokkal később, és változó számú sejtet érintenek a szervezetben.

Az LFS-ben lévő családokban a legfontosabb csíravonal-mutációk azok, amelyek befolyásolják a TP53 gén működését. A rákkutatás világában a TP53 gén annyira kritikus, hogy az úgynevezett „gén őre”.

TP53 egy tumor szuppresszor gén - vagyis egy olyan gén, amely védi a sejteket a rák felé vezető úton. Amikor ez a gén olyan, hogy nem működik úgy, mint amennyire szándékolt, vagy hogy a funkciója jelentősen csökken, akkor a sejt a rákra halad, gyakran más genetikai változásokkal kombinálva. Tesztelés TP53 A csíravonal-mutációkat először 1990-ben fejlesztették ki, amikor megerősítették a p53 és az LFS közötti kapcsolatot. Azóta közel 250 mutáció az egész TP53 kimutatták.

Egy másik génben, a hCHK2 mutációjában is szerepet játszott az LFS, azonban jelentősége nem világos. A hCHK2 gén olyan tumorszuppresszor gén, amely a DNS-károsodás hatására aktiválódik. Csak kis számú család hordozza ezt a mutációt, és az érintettek hasonlóan rosszindulatúak, mint a TP53 mutációk.

Milyen magas a kockázat?

Becslések szerint az LFS-ben szenvedő személynek 40 éves korukban 50% -os esélye van a rák kialakulására, és 60 éves korukig 90% -os esélye van. Ha LFS-je van, az egyéni kockázata részben attól függ, hogy akár férfi, akár nőstény, a nőknél általában nagyobb a kockázata, mint a férfiaknál.

Ha 50 éves korában megnézzük a férfiak és nők életkori kockázatát, akkor a rák kialakulásának kockázata a következőképpen oszlik meg: 93% a nőknél és 68% a férfiaknál. Ha rákot alakítanak ki, a nők hajlamosak arra is, hogy a rákot egy korábbi korban fejlesszék: átlagosan 29 év, szemben a férfiak 40 éves korával.

A nők és a kollégák tanulmánya szerint a nőknél nagyobb kockázatot jelent a korai rákbetegség. Ezek a kutatók azt is megállapították, hogy a TP53 mutációkat pozitívan vizsgált nők körében az emlőrák messze a leggyakoribb malignitás. A kumulatív emlőrák előfordulási gyakorisága 60% volt 60 éves korban. Ugyanebben a vizsgálatban az emlőrák kockázata szignifikánsan nőtt a nő 20-as éveiben, ami megerősíti, hogy a 20 éves kortól kezdődő mellrákszűrés jó gyakorlat az LFS-ben szenvedő nőknél.

Ez a TP53-mutációk kockázati szintje hasonló a BRCA1 és BRCA2 csíravonal-mutációjú nőknél tapasztaltakhoz - ezek a gének a BRCA1 / 2 mutációk genetikai vizsgálatával és a megelőző mastectomiákkal (pl. Angelina Jolie által) népszerű jelentésekkel emelkedtek.

Melyek a magrákok?

Bármilyen rák bármikor fejlődhet ki. Azonban az LFS-ben szenvedő emberekről ismert, hogy korai rák diagnosztizálnak és számos „mag” típusú rákos életkori kockázatot jelentenek, beleértve a következőket:

• osteosarcoma- a csontokban kezdődő leggyakoribb ráktípus
• Lágy szövetek szarkóma- olyan ráktípus, amely bizonyos szövetekből alakul ki, mint a zsír, az izom, az idegek, a rostos szövetek, az erek vagy a mély bőrszövetek.
• Korai elkezdett emlőrák
• Agydaganatok
• Leukémia- a vérképző sejtek rákja
• Mellékvese kortikális karcinóma- a mellékvesekéreg rákja, amely a mellékvesék külső rétege. A mellékvesék a vesék tetején fekszenek, és fontos szerepet játszanak a különböző hormonális funkciókban.

A Kleihues 1997-es tanulmányában az LFS leggyakrabban azonosított szarkóma az osteosarkóma volt, ami az esetek 12,6% -ának felel meg, majd az agydaganatok (12%) és a lágyszövetszarkomák (11,6%). A lágyszövetszarkomák közül a leggyakrabban azonosított rhabdomyosarcomas (RMS). Más, kevésbé gyakori szarkómák közé tartoznak a fibrosarcomák (amelyek többé nem tekinthetők valódi entitásnak), atipikus fibroxantomák, leiomyosarcomák, orbitális liposzkópok, orsósejt-szarkómák és differenciálatlan pleomorf farkasok.

A hematológiai daganatok vagy vérrák (például akut limfoblasztos leukémia és Hodgkin limfóma) és mellékvesekéreg-karcinómák gyakorisága 4,2 és 3,6% volt.

Mivel több, az LFS-re jellemző genetikai mutációval rendelkező családot azonosítottak, még sok más rákot érintettek.

Az LFS-rák spektruma kiterjedt a melanóma, a tüdő, a gyomor-bél traktus, a pajzsmirigy, a petefészek és más rákok között.

A hagyományos értékelések alapján a lágyszövet-szarkóma és az agyrák kialakulásának kockázata a gyermekkorban a legnagyobb, míg az osteosarkóma kockázata a serdülőkorban a legmagasabb, és a női mellrák kockázata jelentősen nő a 20 éves kor alatt, és az idősebb korig terjed. felnőttkor. Ezek a statisztikák azonban változhatnak, mivel a rák-prediszpozíció gének tesztelésének gyakorlata fejlődött.

Hogyan határozzák meg a Li-Fraumeni szindrómát?

Ennek a szindrómának különböző kritériumai és definíciói vannak. Vannak, akik inkább befogadóak, mint mások. A klasszikus LFS a legszűkebb definíció, mivel szarkóma-diagnózist igényel 45 éves kor előtt, míg az ezt követő definíciók, mint például a Chompret kritériumok, megpróbálták a fejlődő tudományos ismereteket a daganatos típusokról és a diagnózis korában.

Klasszikus LFS-kritériumok:

• A 45 éves kor előtt diagnosztizált egy szarkóma (olyan ráktípus, amely izom / csontváz / ízületek / zsír eredetű sejteket tartalmaz) és
• Az elsőfokú rokon (szülő, testvér vagy gyermek), a 45 éves kor előtt diagnosztizált rákkal és
• Egy másik első vagy második fokú rokon (beleértve a néni, nagybátyját és még többet) a 45 éves kor előtt diagnosztizált rákkal, vagy bármely korban diagnosztizált szarkómával.

Li-Fraumeni-szerű (LFL) kritériumok:

• Az LFL-kritériumok szélesebb hálót tartalmaztak más ráktípusokra, és néhány 45 éves kor után diagnosztizált rokonot is tartalmaznak, és két különböző definíció létezik:
• Nyír-definíció: Önnél gyermekkori rák vagy szarkóma, agydaganat vagy mellékvese-kóros karcinóma diagnosztizálódik, amelyet 45 éves kor előtt diagnosztizáltak és egy első vagy második fokú, tipikus Li-Fraumeni rákkal (szarkóma, mellrák, agydaganat, mellékvese-kóros karcinóma vagy leukémia) bármilyen korban és az első vagy a második fokú rák a rákkal szemben, a 60 éves kor előtt.
• Eels meghatározás: 2 első vagy második fokú rokona van Li-Fraumeni-ral kapcsolatos rosszindulatú daganatokkal (szarkóma, mellrák, agydaganat, leukémia, mellékvese-daganat, melanoma, prosztatarák, hasnyálmirigyrák).

Chompret kritériumok:

• A 46 éves kor előtt a Li-Fraumeni tumorspektrum (lágyszövet-szarkóma, osteosarkóma, premenopauzális emlőrák, agydaganat, mellékvese-kóros karcinóma, leukémia vagy bronchoalveoláris tüdőrák) tartozik.éslegalább egy első vagy második fokú rokona a Li-Fraumeni daganathoz képest (a mellrák kivételével, ha mellrákja van) 56 éves kor előtt vagy többszörös daganatokkalvagy
• Többszörös daganata van (kivéve a többszörös emlőrákokat), amelyek közül 2 a Li-Fraumeni tumorspektrumhoz tartozik, és amelyek közül az első 46 éves kor előtt történtvagy
• Önnek adrenocorticalis carcinoma vagy choroid plexus tumor diagnosztizálása van, függetlenül a család történetétől.

A Schneider és munkatársai által végzett LFS felülvizsgálata szerint a klinikailag diagnosztizált személyek legalább 70 százaléka (azaz a fenti definíciók alkalmazásával) azonosítható káros csíravonal-mutációt mutat a TP53 tumorszuppresszor génben.

A rák kezelése

Ha az LFS-ben szenvedő személy rákot alakít ki, a rákos rákos kezelést ajánljuk, kivéve az emlőrákot, amelyben a méhnyálkahártya, a lumpectomia helyett a második emlőrák kockázatainak csökkentése és a sugárkezelés elkerülése érdekében ajánlott.

A másodlagos sugárzás által kiváltott malignus megbetegedések kockázatának csökkentése érdekében az LFS-sel rendelkező személyeknek ajánlott elkerülni a sugárkezelést, amikor csak lehetséges. Azonban, ha a sugárzást orvosi szempontból szükségesnek tartják a túlélés esélyének javítására egy adott malignitásból, akkor azt a kezelőorvos és a páciens mérlegelésére használhatja.

Szűrés és felügyelet

Fokozottan felhívták a szakértőket arra, hogy konszenzust alakítsanak ki arról, hogyan kell átvizsgálni és gondozni az FLS családokat. Sajnos, bár a tudomány gyorsan fejlődik, még nem létezik ilyen konszenzus minden területen.

A káros anyagok gyakorisága TP53 az általános populációban mutációk nem ismertek, és az FLS valódi gyakorisága nem ismert. A becslések az 5.000-től 1-ig a 20.000-ig terjednek. Ahogy egyre több család kerül TP53 vizsgálatra, az LFS valódi előfordulása egyértelműbbé válhat.

A mellrák kockázatának kezelése

Az Egyesült Államokban a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) iránymutatásai szerint a 20–29 éves korú éves MRI-t és az éves MRI-t és a mammográfiát 30-tól 75 évig ajánlják. Ausztráliában a nemzeti irányelvek azt javasolják, hogy a kétoldalú mastectomiát ajánljuk, különben az éves MRI-t 20 és 50 év között ajánljuk. Schon és munkatársai azt javasolják, hogy a kockázatcsökkentő kétoldalú masztiómiás vagy mellrákszűrés lehetőségét a rák nélküli nőknél fontolóra kell venni. TP53 gén.

NCCN ajánlások

Azon megállapítások alapján, hogy a mellrák kockázata a második évtized után jelentősen megnő, az ajánlások tartalmazzák azt is, hogy a kétoldalú mastectomiát 20 éves kortól kell figyelembe venni. kevésbé valószínű, hogy 60 évnél idősebb nőkre

• 18 éves kortól kezdve, a mellrák tudatossága, időszakos, következetes mellvizsgálattal.
• Klinikai mellvizsgálat, 6-12 hónaponként, 20 éves kortól kezdődően
• 20–29 éves kor, éves MRI-szkrínelés kontrasztban
• 30–75 éves kor, éves MRI-szkrínelés kontrasztos és mammogrammal a Tomosynthesis figyelembevételével
• > 75 éves kor, a kezelést egyedi alapon kell megvizsgálni.
• Azok a nők, akik TP53 mutációval rendelkeznek, akiket mellrák kezelésére alkalmaznak, és akiknek nem volt kétoldalú mastectomia, az éves MRI és mammogrammal végzett szűrést a fentiek szerint kell folytatni.
• A kockázatcsökkentő mastectomia lehetőségének megvitatásakor tanácsot kell adni a védelem mértékéről, az életkor-specifikus rákkockázat mértékéről, a rekonstrukciós lehetőségekről és a más rákok versengő kockázatairól. A kockázatcsökkentő mastectomia pszichoszociális, társadalmi és életminőségi szempontjait be kell vonni az ilyen megbeszélésekbe.

Egyéb rákkockázat kezelése

NCCN ajánlások

• Átfogó fizikai vizsga, beleértve a neurológiai vizsgálatot, a rákos rákos megbetegedések és a rák túlélők második rosszindulatú gyanújának nagy indexével 6–12 hónaponként.
• A kolonoszkópia és a felső endoszkópia 2–5 évente kezdődik, 25 éves vagy 5 évvel a családban a legkorábbi ismert vastagbélrák előtt (attól függően, hogy melyik előbb következik be).
• Éves dermatológiai vizsgálat 18 évtől kezdődően.
• Éves teljes test MRI
• Az éves agyi MRI a teljes test MRI részeként vagy külön vizsga formájában végezhető el.

A szűrés és felügyelet egyéb formái

A pozitron emissziós tomográfia (FDG-PET) / CT vizsgálata kísérleti kísérlet volt az LFS-ben szenvedő felnőtteknél, akik 15-ből háromban észleltek tumorokat. Ezek a PET-CT-beolvasások, bár nagyszerűek bizonyos daganatok megtalálásához, növelik a sugárzási expozíciót minden alkalommal, amikor elvégzik őket, és így ez a szkennelési módszer leállt, és a teljes testre kiterjedő MRI-re tolódott a felnőtteknél TP53 káros változatok.

Számos kutatócsoport kezdett intenzív szűrőprogramot használni, beleértve a gyors test teljes MRI-t, az agyi MRI-t, a hasi ultrahangvizsgálatot és a mellékvesekéreg funkciójának laboratóriumi vizsgálatait. Ez a fajta felügyeleti program javíthatja az LFS-ben szenvedő személyek túlélését a tünetek megelőzése előtt a daganatok kimutatásával, de több tanulmányra van szükség annak igazolására, hogy ez a fajta rezsim felnőtteknél és gyermekeknél működik.

Az LFS-ben szenvedő személyeket a rákfelügyelet iránti attitűdökről kérdezték, és a legtöbb úgy tűnik, hogy a megfigyelés értékében a daganatok korai szakaszában történő kimutatására gondolnak. Azt is jelentették, hogy a rendszeres felügyeleti programban való részvétellel kapcsolatos ellenőrzési és biztonsági érzés

Gyermekek tesztelése TP53 mutációkra

Lehetőség van a gyermekek és serdülők tesztelésére az LFS jeles mutációira, de aggályok merültek fel az esetleges kockázatokkal, előnyökkel és korlátokkal kapcsolatban, beleértve a bevált ellenőrzési vagy megelőzési stratégiák hiányát, valamint a megbélyegzéssel és diszkriminációval kapcsolatos aggályokat.

Ajánlott, hogy a 18 évesnél fiatalabb személyeket teszteljék TP53 a kórokozó variánsokat olyan programon belül kell elvégezni, amely mind a tesztet, mind a tesztet megelőző információkat és tanácsadást nyújtja.

• Részvény
• megfricskáz
• Email
• Szöveg

Segített ez az oldal? Köszönjük a visszajelzést! Milyen aggályai vannak? Cikk forrásai

• Ballinger ML, Best A, Mai PL és mtsai. A Li-Fraumeni-szindrómában a teljes test mágneses rezonanciás képalkotás alapfelügyelete: meta-analízis közzétett online augusztus 3., 2017. JAMA Oncol.
• Correa H. Li – Fraumeni szindróma. J Pediatr Genet. 2016;5(2):84-88.
• Katherine Schon és Marc Tischkowitz. Az emlőrák mutációinak klinikai következményei az emlőrákban: TP53. Mellrák Res Treat. 2018; 167(2): 417–423.
• Mai PL, Best AF, Peters JA et al. Az első és az azt követő rák kockázatai között TP53 mutáció-hordozók az NCI LFS kohorszjában. Rák. 2016;122(23):3673-3681.
• NCCN klinikai gyakorlati iránymutatások az onkológiában 1.2018 - 2017. október 3.: Genetikai / családi nagy kockázatú értékelés: mell és petefészek. NCCN Klinikai Gyakorlati Irányelvek:
• Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al. 2009-ben a Chompret kritériumok a Li Fraumeni szindrómára vonatkozóan. J Clin Oncol. 2009 27 (26): e108-9.