Adrenoleukodistrofia (ALD) -Lorenzo olajbetegsége

Az adrenoleukleotrófia (ALD) egy öröklődő degeneratív rendellenesség, amelyben az idegsejteket körülvevő membrán, úgynevezett mielin, elkezd lebomlani. A betegség előrehaladtával az ALD számos neurológiai tünetet okozhat, beleértve a hiperaktivitást, görcsöket, motoros képességek elvesztését, beszéd- és hallásproblémákat, vakságot és végül nem reagáló demenciát.Az 1992-es "Lorenzo's Oil" -en keresztül a világ figyelmébe ajánljuk, az ALD-t néha Lorenzo's Oil-betegségnek is nevezik.

Az ALD rendkívül ritka genetikai rendellenesség, amely minden 21 000 hímivaránál és minden 16 000 nőstényben egy-egy gyermeket érint. Véglegesen diagnosztizálható egy genetikai teszt, amely képes kimutatni az ABCD1 néven ismert mutációt. Ugyanez a vizsgálat használható a prenatális, az újszülött és az elhízás szűrésére.

Míg a tünetek kialakulása a korai gyermekkortól a későbbi felnőtt évekig terjedhet, a fiatalabb fiúk a legsúlyosabban érintettek a haláleseteknél, amelyek jellemzően a tünetek első megjelenését követően 1-10 évig fordulnak elő.

Öröklődési minták

Az ALD tünetei a szex és az életszakasz között változhatnak, amikor először megjelennek. Az ALD egy X-hez kötődő recesszív rendellenesség, ami azt jelenti, hogy a genetikai mutáció az X kromoszómán helyezkedik el, egyike a kettőnek, amely meghatározza egy személy szexét. A nőstényeknek két X kromoszóma (XX) van, és a hímek egy X és egy Y kromoszómával (XY) rendelkeznek.

Általánosságban elmondható, hogy a hímeket leginkább az X-hez kötődő recesszív rendellenesség befolyásolja, míg a nők általában a mutáció hordozói. Ennek több oka is van:

• Ha egy párnak van fiúja, az anya az AB kromoszómájával járul hozzá az ABCD1 mutációhoz, míg az apa hozzájárul az Y kromoszómához. Mivel a legtöbb anyának lesz egy érintett X kromoszóma és egy normális X kromoszóma, egy fiúnak 50/50 esélye lesz az ALD öröklésének.
• Ha a párnak van egy lánya, rendkívül ritka, hogy az anya és az apa mindkettő hozzájárul az ABCD1 mutációhoz. A legtöbb esetben a lánynak normális X kromoszóma lesz. Ebben az esetben a betegség kialakulhat, de sokkal enyhébb, mivel a rendes X kromoszóma dominál az X kromoszómán a recesszív ABCD1 mutációval.

Okoz

Az ABCD1 gén mutációja a protein kimerülését okozza, amelyet a szervezetnek nagyon hosszú láncú zsírsavak (VLCFA) néven ismert zsírmolekuláinak meg kell szüntetnie. A létrejövő VLCFA felhalmozódása gyulladásos hatású, és fokozatosan megsemmisíti az agy fehér anyagát tartalmazó sejtek mielinhüvelyét. Ez közvetlenül hátráltatja a mellékvesék és a herék működését, mindkettő hormonokat termel.

Miért érinti ezeket a sejteket, és mások még nem tisztázottak, mivel a VLCFA koncentrációja azonos lesz az egész testben. Ráadásul a magas VLCFA koncentrációk a vérben nem feltétlenül felelnek meg az ALD tüneteknek. Valójában egyes magas koncentrációjú emberek enyhébb tüneteket kapnak, míg a nőknek néha teljesen normális VLCFA értéke van a vérben.

Általánosságban elmondható, hogy az ABCD1 mutációval rendelkező hímek 99 százaléka kóros VLCFA-koncentrációval rendelkezik.

Tünetek

Még akkor is, ha egy gyermek örökli az ABCD1 mutációt, az általa tapasztalt tünetek drámaian változhatnak. Végül a mutáció (genotípusok) sok különböző változata létezhet, amelyek mindegyike a betegség (fenotípus) eltérő kifejeződésének felel meg.

Míg a tudósok még nem értik teljes mértékben ezeket a változatokat, képesek voltak leírni a fenotípusokat a férfiak és a nők közös jellemzői alapján, különösen a betegség kezdeti időpontját és tipikus lefolyását illetően.

Hímek ALD fenotípusok

Az ALD esetek mintegy 35 százaléka alakul ki a 11 éves kor előtt. Míg a 21-37 éves férfiak még nagyobb csoportot képviselnek (46 százalék), a betegség megnyilvánulása gyakran kevésbé súlyos, és egyes esetekben soha nem léphet túl egy bizonyos szakaszban.

A négy leggyakoribb fenotípus a következőképpen írható le széles körben:

• Gyermekkori agyi ALD a 3. és 11. életévek között fordul elő, és a neurológiai funkció csökkenésével jár, kezdve az érzelmi instabilitással, a hiperaktivitással és a bomlasztó magatartásokkal, és görcsökhöz, spaszticitáshoz, inkontinenciahoz, motoros képességek elvesztéséhez, vaksághoz és esetleg nem reagáló elmebaj.
• Serdülő ALD 11 és 21 között van, ugyanazokkal a tünetekkel, mint a gyermeki agyi ALD, bár lassabban fejlődnek.
• Adrenomielonuropátia (AMN) 21 és 37 év között fordul elő, és progresszív idegfájdalom (neuropátia), motoros és szenzoros működés és szexuális diszfunkció jellemzi. Körülbelül 40 százalék fog haladni az agyi ALD.
• Felnőtt ALD olyan típus, amely az agyi ALD valamennyi jellemzője, de a megelőző AMN tünetek nélkül.

A 8 éves kor alatti ALD-k fiúinak akár 50 százaléka sem tapasztalhatja a betegség agyi formáját, hanem inkább fejlődik Addison-betegség, olyan rendellenesség, amelyben a mellékvesék nem termelnek elegendő hormont ahhoz, hogy a szervezet rendesen működjön. A mellékvese elégtelenség néven is ismert, a tünetek általában nem specifikusak, és közéjük tartozik a fáradtság, émelygés, a bőr sötétedése és szédülés állóképesség mellett.

Vannak olyan egyének az ABCD1 mutációval, akik egyáltalán nem fejlesztenek ALD tüneteket. Nehéz megmondani, hogy hány van, mivel az ALD-t általában csak akkor diagnosztizálják, ha tünetek jelentkeznek. Csak akkor lehet az újszülött szűrést elvégezni, ha egy gyermeket fel lehet azonosítani és nyomon követni.

Női ALD tünetek

Az ALD tünetei a nőstényeknél csak felnőttkorban alakulnak ki, és sokkal kisebbek lesznek a hímeknél. Valójában a legtöbb 30 év alatti nő teljesen tünetmentes lesz. Az egyetlen kivétel az Addison-betegség, amely minden korban sztrájkol, de csak az ALD-t szedő nők körülbelül 1% -át érinti.

Általában csak a 40 éves kor után tűnik először a jellegzetes tünetek, amelyeket a következő fenotípusok széles körben osztályoznak:

• Enyhe myelopathia az ALD-t érintő nők 50% -át érinti, ami kóros és néha kellemetlen érzést okoz a lábakban, valamint eltúlzott reflexeket.
• Mérsékelt vagy súlyos myelopathia, ami a nők 15% -át érinti, a hím AMN tünetei jellemzik, bár enyhébbek.
• Agyi ALD csak az aldózisú nők kb. 2% -át érinti.

Diagnózis

Az ALD-t nehéz észlelni, mivel a betegségnek olyan sok változata van, és gyakran összekeverik más gyakoribb rendellenességekkel, különösen a korai stádiumban. Ez magában foglalja a figyelemhiányos / hiperaktivitási rendellenességet (ADHD) és a sclerosis multiplexet (MS), amely egy másik idegdaglinizáció okozta betegség.

Ha az ALD gyanúja merül fel, az első lépés a VLCFA koncentrációjának mérése egy vérmintában. Ezt egy úgynevezett " gázkromatográfia-tömegspektrometria, amelyek képesek kimutatni és mérni specifikus vegyületeket a fényelnyelő tulajdonságaik alapján. Ha a VLCFA értékek magasak, genetikai vizsgálat az ABDC1 mutáció jelenlétének igazolására.

Ha agyi tüneteket azonosítanak, a képalkotó tesztet az úgynevezett mágneses rezonancia elképzelés (MRI) megrendelhető. Az MRI, amely mágneses mezőket és rádióhullámokat használ a szervek megjelenítésére, képes mérni az agy fehér anyagában bekövetkező apró változásokat. A változásokat, ha vannak ilyenek, egy Loes-pontszámként ismert rendszerrel mérhető, amely az agyi rendellenességek súlyosságát 0-tól 34-ig terjedő skálán határozza meg. A 14 feletti pontszám súlyosnak tekinthető.

ALD szűrés

A genetikai tesztelés alkalmazható a terhes nők és az újszülöttek ABCD1 mutációra is. Jelenleg Kaliforniában, Connecticutban, Floridában, Michiganben, Minnesotában, Nebraska-ban, New Jersey-ben, New Yorkban, Pennsylvaniában, Tennesseeben és Washingtonban az ALD szerepel az újszülött szűrővizsgálatok rutin paneljében.

A szűrés kihívása természetesen az, hogy az ABCD1 mutáció jelenléte nem tudja megjósolni, hogy a tünetek milyen súlyosak lehetnek. Másrészt segíthet annak biztosításában, hogy a kezelés azonnal, ha és amikor tünetek jelentkeznek.

A genetikai tesztet is felhasználhatjuk a prekoncepció szűrésére. Ebben az esetben, ha egy nő pozitívnak bizonyul az ABCD1 mutáció esetében, vagyis az egyik X-kromoszómája az ABCD1 mutációt hordozza, akkor a párnak 50 százalékos esélye van arra, hogy a gyermek valamilyen ALD formában legyen. Ha az anya pozitívnak bizonyul, az apa is tesztelhető, de rendkívül valószínűtlen, hogy ő is hordozza az ABCD1 mutációt, hacsak nincs ALD, és nem diagnosztizálták.

Kezelés

Az ABCD1 mutáció korai azonosítása létfontosságú az ALD hatékony kezelésének biztosításához. A jelenleg alkalmazott kezelések közül csak a vérsejt-transzplantáció (más néven hematopoetikus őssejt-transzplantáció) képes megállítani a mielinvesztést központi szerepet játszik az agyi ALD kialakulásában.

Eközben a hormonpótló kezelés az Addison-kór kezelésére alkalmazható. Lorenzo olaje, étrendi beavatkozás, továbbra is nagyon ellentmondásos kezelés marad, kevés a klinikai bizonyítékok útján annak használatának támogatására.

Őssejt-transzplantáció

A hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) egy komplex folyamat, amelyben az ALD-vel kezelt gyermek elsődlegesen nagy dózisú kemoterápiának és esetleg sugárzásnak van kitéve az immunrendszer gyengítésére, hogy ne utasítsa el az adományozott őssejteket. Ezután az összehangolt donorból származó sejteket kivágjuk mind a csontvelőből, mind a keringő vérből, és transzferáljuk a recipiensbe.

Ahogy a csontvelő elkezdi "elfogadni" ezeket a sejteket, elkezdi elkezdeni azokat a fehérjéket, amelyek képesek feltörni a felgyülemlett VLCFA-t, általában hónapokig vagy akár hetekig.

Bár a HSCT kimutatták, hogy meghosszabbítja az életet, és megakadályozza az ALD pusztítóbb aspektusait, a kezelés hatékonysága változhat. Sőt, magának a folyamatnak annyira igényes, hogy egyes gyermekek, akik megfosztják immunfenntartásuktól, meghalnak a fertőzéstől, mielőtt a kezelés előnyei elérhetők. Éppen ezért a HSCT csak akkor végezhető el, ha az agyi ALD tünetei alakulnak ki, nevezetesen fiúknál vagy férfiakban.

Az első sikeres transzplantáció 1990-ben zajlott le, és sok más van. A fiúk jobban reagálnak a felnőtteknél, és rendszerint jelentősen javítják Loes pontszámukat. Bár a transzplantáció nem feltétlenül javítja az összes tünetet, úgy tűnik, hogy megakadályozza a neurológiai vagy pszichiátriai funkció további romlását, a Minnesota Egyetem kutatása szerint.

Az egyetlen dolog, amit a HSCT nem állít vissza, a mellékvese elégtelenség.

A férfiaknál végzett kezelésnél a HSCT megáll, nem pedig az ALD tünetei. Bár a mentális funkció általában stabilizálódott, a motorfunkciók a kezelés ellenére romlik. Továbbá, a párizsi Necker-Enfants Malades-i tanulmány szerint a transzplantációval kapcsolatos halálozás kockázata magas. A kutatásba bevont 14 felnőtt férfi közül hat meghalt a transzplantációt követő fertőzés közvetlen következtében.

Hormoncsere-terápia

Mivel a mellékvese elégtelenség, vagyis az Addison-betegség nem fordulhat elő őssejt-transzplantációval, hormonpótló terápia (HRT) szükséges a mellékvese által nem termelt hormonok helyettesítésére. A tünetek súlyosságától függően ez magában foglalhatja:

• Orális kortikoszteroid gyógyszerek, például prednizon vagy Cortef (hidrokortizon) napi 1-3 alkalommal
• Orális Florinef (fludrokortizon-acetát) naponta egyszer vagy kétszer

Kortikoszteroid injekciókat adhat, ha nem tudja elviselni a szóbeli verziókat.A HRT mellékhatásai közé tartozik a hányinger, fejfájás, álmatlanság, hangulatváltozások, lassú sebgyógyulás, könnyű zúzódás, izomgyengeség, menstruációs változások, görcsök, magas vérnyomás, oszteoporózis vagy glaukóma kialakulása.

Lorenzo olajja

Lorenzo olajja az Augusto és Michaela Odone által 1985-ben kifejlesztett kezelés volt, amely utóbbit arra késztette, hogy meggyógyítsa fia, Lorenzo, aki már tapasztalt az ALD súlyos agyi tüneteit. A repcemagolajból és olívaolajból álló kezelés eredetileg azt hitte, hogy megállítja, sőt megfordítja a betegség lefolyását.

Míg Lorenzo olajja valójában normalizálhatja a VLCFA koncentrációját a vérben, annak alkalmazása nem mutatott sem lassítja a neurológiai károsodást, sem javítja a mellékvese funkciót. Ez arra enged következtetni, hogy a VLCFA kevésbé szerepet játszik a betegség progressziójában, amint létrejött.

Ezenkívül nincs bizonyíték arra, hogy Lorenzo olajja megakadályozhatja vagy késleltetheti az ALD kifejlődését az ABCD1 mutációban szenvedő betegeknél, akiknek nincsenek tünetei, és még tovább hangsúlyozta, hogy mennyi a betegségről kell még megtanulnunk.