A tüdőrák EGFR mutációval: diagnózis és kezelés

Mi az EGFR mutáció és miért fontos a tüdőrák? Hogyan tesztelhető és hogyan kezelik? Kik általában EGFR mutációval rendelkeznek, és mit jelent a prognózisa szempontjából?

Áttekintés

Az EGFR pozitív tüdőrák a tüdőrákokra utalnak, amelyek pozitívan tesztelik az EGFR mutációt. Az EGFR az epithelialis növekedési faktor receptor, a fehérje, amely mindkét normál sejt rákos ráksejtjei, például a tüdőráksejtek felületén található.

Az EGFR-mutációk leggyakoribbak a tüdő adenokarcinóma (a nem kissejtes tüdőrák egy formája) esetében, a tüdőrákban gyakrabban fordulnak elő a nem dohányzóknál, és gyakrabban fordulnak elő nőknél, mint férfiaknál.

Az EGFR-t kódoló gén mutációja a leggyakoribb „fellépő” mutáció a tüdőrákban szenvedő emberek körében, ami azt jelenti, hogy ez a leggyakoribb genetikai változás, amelyre olyan kezelések állnak rendelkezésre, amelyek közvetlenül a tüdőráksejtekre irányulnak. Az elmúlt években óriási előrelépések történtek az ilyen molekuláris profilú tüdődaganatok kezelésében. Az Iressa (gefitinib) 2003-as jóváhagyásától kezdve, amikor még mindig kevés a megértés az EGFR-ről - a tüdőrák kezelésére jóváhagyott új gyógyszerek majdnem fele 2016-tól kezeli ezt az adott molekuláris profilt.

Mi az EGFR mutáció?

Az EGFR-mutáció a tüdőráksejtben lévő DNS-rész mutációjára (károsodására) utal, amely az "EGFR" (epidermális növekedési faktor receptor) fehérjék előállítására szolgáló "receptet" hordozza. Minden sejtünk magja tartalmazza a DNS-t, amely viszont génekből áll. Ezek a gének a testünkben előállított fehérjék terveként működnek. Más szavakkal, a mi génjeink olyanok, mint a használati utasítás, amely leírja, hogyan kell felépíteni a testünk összes összetevőjét.

Az e genetikai utasításokkal előállított fehérjék némelyike ​​részt vesz a sejtek növekedésének és megosztásának szabályozásában. Ha az EGFR létrehozására vonatkozó utasításokat hordozó gén sérült - mutált -, akkor abnormális fehérjékké alakul át.

ebben az esetben az abnormális epitheliális növekedési receptor (EGFR) fehérjék. Ezek az abnormális fehérjék viszont "abnormális" funkciót hajtanak végre a sejt növekedésének szabályozásában. A gén többféle módon mutálható (lásd alább).

Mi pontosan az EGFR?

A sejtek sok antigénnel (egyedi fehérjével) rendelkeznek a felületen. Az EGFR (epidermális növekedési faktor receptor) egyike azoknak a fehérjéknek, amelyek a rákos sejtek és a normális sejtek felületén találhatók. Az EGFR fénykapcsolónak tekinthető. Amikor a növekedési faktorok (ebben az esetben a tirozin-kinázok) az EGFR-hez kapcsolódnak a sejt külső részén, akkor azt a jelet küldjük a sejtmagba, amely azt jelzi, hogy növekedni és megosztani.

Egyes rákos sejtekben ez a fehérje túlzott mértékben expresszálódik. Az eredmény analóg a "bekapcsolt" helyzetben maradt fénykapcsolóval, amely azt mondja egy cellának, hogy folytassa a növekedését és megosztását, még akkor is, ha egyébként meg kell állnia. Ily módon az EGFR mutációt néha "aktiváló mutációnak" nevezzük.

Most már rendelkezésre állnak gyógyszerek - tirozin-kináz inhibitorok -, amelyek kifejezetten „célozzák” ezt a fehérjét néhány rákos sejtben. Ezek a gyógyszerek blokkolják a sejt belsejébe utazó jeleket, és a sejtek növekedése megáll.

Kockázati tényezők és elterjedtség

Az Egyesült Államokban az EGFR mutáció a tüdőrákban szenvedők mintegy 15 százalékában van jelen, bár ez a szám 35-50 százalékra nő a kelet-ázsiai származású emberekben.

A leggyakrabban a nem-kissejtes tüdőrák típusú tüdőadenokarcinóma esetén fordul elő.(Ezeket a rákokat "nem lombos, nem kissejtes tüdőráknak is nevezik.) Jelenleg a tüdődaganatok mintegy 85 százaléka nem kissejtes tüdőrák, ezek közül több mint 50 százalék a tüdő adenokarcinómák.

Az EGFR-mutációk:

• Gyakoribb a nőknél, mint a férfiaknál. (Sok más különbség van a nők tüdőrákában és a férfiak tüdőrákában),
• A leggyakoribb tüdő adenokarcinóma esetén (de más nem-sejtsejtes tüdőrák altípusaiban is megtalálhatók).
• Gyakran előfordul, hogy soha nem dohányosok vagy olyanok, akik csak enyhén füstöltek. (A soha nem dohányzó olyan személy, akit életük során 100 vagy kevesebb cigaretta füstölt.) Míg a tüdőrák 15 százaléka általánosan EGFR-t fejez ki, a nem dohányzók tüdőrákai sokkal nagyobb valószínűséggel rendelkeznek ezzel a mutációval.
• Gyakoribb a tüdőrákban szenvedő fiatal felnőtteknél. (Az EGFR-mutációk a tüdődaganatok körülbelül 50% -ában fordulnak elő fiatal felnőttekben.)
• Gyakoribb az ázsiai, különösen a kelet-ázsiai örökségben élő embereknél.
• Kevésbé gyakori az afrikai amerikaiaknál, mint a kaukázusi.

Gén tesztelése

Most már ajánlott mindenki a nem kissejtes tüdőrákkal - különösen a tüdő adenokarcinóma - molekuláris profilozása (génvizsgálat) történik a daganataikban, hogy megvizsgálják a genetikai rendellenességek jelenlétét a tüdőráksejtekben.

Zavaró lehet a génmutációkról hallani a rákos sejtekben a génekről és az emlőrákról. Az örökletes génmutációkkal ellentétben azok, akiket a születéskor hordoz, azonban a molekuláris profilozással talált mutációk génmutációkat (szomatikus mutációkat) kapnak. Ezek a mutációk nem születtek, hanem később az életben fejlődnek a folyamatban. egy sejt ráksejtré válik.

A rákos sejtek sok mutációval rendelkezhetnek, de csak néhány közülük közvetlenül részt vesz a rákos folyamatban. Ezek a mutációk abnormális fehérjék termeléséhez vezetnek, amelyek irányítják a ráksejt növekedését és fejlődését. Ezek az abnormális fehérjék "hajtják" a rák növekedését és terjedését, ezért a termelésükért felelős genetikai mutációk "vezető mutációk". Néhány, de nem az összes "illesztőprogram-mutáció" is célozható mutáció "vagy" hatásos mutáció ", amely arra a tényre utal, hogy egy drog által célozhatók.

Becslések szerint a tüdő adenokarcinóma 60% -ában a vezetői mutációk jelen vannak, és ez a szám, valamint a tüdőrák más formáiban lévő vezetői mutációk várhatóan növekedni fognak, amikor a rák biológiájáról megértjük. A gyakori illesztőprogram-mutációk a következők:

• EGFR mutációk
• ALK átrendeződések
• ROS1 átrendeződés
• MET-amplifikációk
• KRAS mutációk
• HER2 mutációk

Több ilyen rendellenesség esetében már rendelkezésre állnak a célzott terápiák. Ezek a gyógyszerek kifejezetten a rákos sejteket célozzák meg, és gyakran kevesebb mellékhatással rendelkeznek, mint a hagyományos kemoterápiás szerek - a célzott gyógyszerek minden gyorsan növekvő sejtek.

Ezenkívül klinikai vizsgálatokra van szükség más típusú mutációk és genetikai változások, valamint a tüdőrák különböző típusai esetében. Általában az embereknek általában nincs több ilyen mutációja. Például valószínűtlen (de nem lehetetlen) az EGFR-mutációval rendelkező személynek, hogy a tüdőráksejtjeiben is ALK átrendeződése vagy KRAS-mutációja van.

Diagnózis

Szövetbiopszia

Annak érdekében, hogy a génvizsgálatot elvégezhessük, a tumorodból mintát kell venni. A legtöbb esetben a teszteléshez tüdőbiopszia során kapott szövetminta szükséges. Ezt tűbiopsziával, bronchoszkópiával vagy nyitott tüdőbiopsziával lehet elvégezni. Néha a vizsgálatot olyan tumoron végzik, amelyet teljesen eltávolítottak a tüdőrák műtét során.

Folyékony biopszia

2016 júniusában új folyékony biopsziás tesztet engedélyeztek az EGFR mutációk kimutatására. Ellentétben az invazív szövetbiopsziákkal, ezt a vizsgálatot egyszerű vérvizsgálattal lehet elvégezni. Jelenleg ezek a vizsgálatok még mindig vizsgálati jellegűek, és önmagukban nem használják a tüdőrák diagnózisának és kezelésének irányítására, de sok ígéretet nyújtanak. Reméljük, hogy ezek a tesztek lehetőséget nyújtanak arra, hogy az EGFR pozitív tüdőrákos embereket valós időben ellenőrizzék a jövőben. Jelenleg csak azt tudjuk megtudni, hogy a tumor a rezisztenssé vált azokra az kezelésekre, amelyek az EGFR-t célozzák, amikor nem reagál (kezd növekedni vagy elterjedni) a tüdőszkennelésen. A folyékony biopsziák lehetővé tennék az orvosoknak, hogy megismerhessék a daganatot, és ezáltal hatékonyabb terápiává vált - előbb, mint most lehetséges.

Genetikai változások a ráksejtekben

A tüdőrák molekuláris profilozásának és célzott terápiájának jobb megértése érdekében hasznos meghatározni néhány alapvető genetikai alapelvet. A rákos sejtekben számos genetikai változás létezik. Ezek tartalmazzák:

• Mutációk - A mutáció a génképző DNS-szekvencia változása.
• Átrendeződések - átrendeződések esetén a DNS-szekvencia átrendeződik.
• Fordítások - Ezek a változások akkor következnek be, amikor az egyik kromoszómán lévő gén egy része a DNS egy másik régiójába kerül.
• A génfúzió - A "fúziós" gén akkor fordul elő, ha a transzlokáció két gént tartalmaz, amelyek általában nem együttesek.
• Az amplifikáció egy gén több példányának előállítására vonatkozik, és a rákos sejtekben gyakori.

Vannak különböző típusú mutációk is. Ezek közül néhány egyszerű:

• Pontmutációk - Egy pontmutáció olyan mutációra utal, amelyben egy bázis egy másik helyettesítésre kerül.
• Törlések - Egy delécióban egy genetikai anyag egy darabja elvész vagy törlődik a génből
• Beillesztések - A beillesztés során a génhez hozzáadunk egy darab genetikai anyagot.

típusai

Az EGFR mutáció egyetlen gén rendellenességre nem utal. Inkább számos különböző típusú EGFR mutáció létezik, amelyek mind a mutáció típusában (a fent leírtak szerint), mind a gén mutációjának helyén változhatnak. Más szavakkal, számos módja van az EGFR genetikai megváltoztatásának

Az EGFR mutációi a 18–21. Exon különböző helyeken fordulhatnak elő leggyakoribb Az EGFR mutációk (körülbelül 90 százalék) vagy exon 19 deléciók (hiányzó genetikai anyag) vagy exon 21 L858 pontmutációk. (Lásd T790 mutációkat, amelyek gyakran előfordulnak az ellenállás során.)

Kezelés

Jelenleg három FDA által jóváhagyott gyógyszer áll rendelkezésre az EGFR pozitív tüdő adenokarcinóma kezelésére, valamint az egyik a laphámsejtes karcinómára és az egyik az EGFR pozitív rezisztens tüdőrákra. Ezeket a gyógyszereket tirozin-kináz inhibitoroknak nevezik. Ezek blokkolják az EGFR fehérje aktivitását.

A tüdő adenokarcinóma jóváhagyott gyógyszerei a következők:

• Tarceva (erlotinib)
• Gilotrif (afatinib)
• Iressa (gefitinib)

A T790 mutációk jóváhagyott gyógyszerei a következők:

• Tagrisso (osimertinib)

Hallhatsz az onkológusodról, hogy ezekről a gyógyszerekről „generációkról” beszél. A Tarceva egy első generációs EGFR inhibitor, a Gilotrif egy második generáció, és a Tagrisso, egy harmadik generációs EGFR inhibitor.

EGFR inhibitorok a tüdő adenokarcinóma esetén

Az EGFR pozitív tüdő adenokarcinóma esetében az első sorban négy gyógyszer áll rendelkezésre, hogyan választják ki az orvosok, hogy mely tirozin-kináz inhibitorok működnek a legjobban az adott rák esetében?

Egy adott EGFR inhibitor kiválasztása nagymértékben függ az onkológus preferenciájától (és a helyétől) kicsi különbségek. Az Iressa jó hírnévre tett szert a legkisebb mellékhatásokkal, és elsődleges választás lehet más főbb gyógyszerekkel vagy időseknél. Ezzel ellentétben a Gilotrif-nek valamivel nagyobb mellékhatásai lehetnek (különösen a szájüregek), de nagyobb általános túlélési előnyük is lehet. A Gilotrif egy kicsit jobban működhet a 19-es exon gén delécióval rendelkező emberek számára.

Az EGFR-mutációval rendelkező embereknél, akiknek agyi metasztázisai vagy leptomeningális metasztázisai is vannak, a Tagrisso-t ajánlott az első sorban, ahol nagy a penetráció a cerebrospinalis folyadékba. (Számos gyógyszer nem tudja elérni az agyat és a gerincvelőt, mivel nem tudnak átjutni a vér-agy gáton.)

Van azonban még sok más tényező, amelyet az onkológus az adott rákkal kapcsolatban meg kíván fontolni.

EGFR és a tüdő squamous sejt carcinoma

Az EGFR útvonalat olyan betegek számára is lehet célozni, akiknek tüdősejtes karcinóma van, akik nem rendelkeznek EGFR mutációval, hanem egy másik mechanizmussal.

A rákot kiváltó EGFR-mutáció helyett a növekedés az EGFR amplifikáció. Ahelyett, hogy a tirozin-kináz inhibitorokat EGFR mutációra irányítaná, anti-EGFR antitestek olyan gyógyszerek egy csoportja, amelyek az EGFR-hez kötődnek a sejt külső részén (olyan rákokban, amelyek nem rendelkeznek EGFR-mutációval) a jelátviteli útvonal megszakításához.

A portrazza-t (necitumumabot) 2015-ben a kemoterápiával együtt jóváhagyta a tüdők előrehaladott laphámsejtes karcinóma esetén, akik korábban nem részesültek kezelésben. A Portrazza egy monoklonális antitest (ember alkotta antitest), amely gátolja az EGFR aktivitását. Az anti-EGFR antitestterápiás szerek - mint például az Erbitux (cetuximab) és a Vectibix (panitumumab) gyógyszerek - más rákos megbetegedésekben is használhatók.

Ellentétben az adenokarcinóma kezelésére használt gyógyszerekkel, amelyeket orálisan adnak be, az anti-EGFR terápiás gyógyszer Portrazza-t intravénásan adják be.

A kezeléssel szembeni ellenállás

Sajnos, bár a tüdőrákok először is nagyon jól reagálhatnak a tirozin-kináz inhibitorokra, szinte mindig rezisztensek maradnak az idő múlásával. Az ellenállás kialakulásának ideje azonban jelentősen változhat. Míg a terápia kezdete és a rezisztencia kialakulása között a medián idő 9 és 13 hónap között van, ezek a gyógyszerek néhány évig hatékonynak bizonyultak.

A jelenlegi időpontban rendszerint kiderül, hogy egy daganat ellenállóvá vált, amikor újra növekedni kezd, vagy elterjed. Ekkor gyakran ismétlődő biopsziát követnek, amelyet molekuláris profilozás követ. Amint azt fentebb már említettük, reméljük, hogy a folyékony biopsziák lesz a módja annak, hogy meghatározzuk, mikor válik rezisztens a tumor a jövőben.

Rezisztens EGFR pozitív tüdőrák kezelése

Ahogy számos különböző típusú EGFR mutáció létezik, számos olyan mechanizmus létezik, amelyekkel a rákok rezisztenssé válhatnak. A rákos sejtek mindig változnak, és gyakran olyan mutációkat alakítanak ki, amelyek ellenállóvá teszik őket a felhasznált gyógyszerekkel szemben.

Az emberek mintegy fele, egy második mutáció - az EGFR T790 nevű exon 20 törlés alakul ki. Ez a mutáció hatással van az EGFR régiójára, amely az első és a második vonal tirozin-kináz inhibitorok (például Tarceva) kötődnek, és mindhárom gyógyszer (Tarceva, Gilotrif és Iressa) hatástalan. A metasztatikus EGFR T790 mutációval rendelkező betegeknél a nem kissejtes tüdőrák, a Tagrisso vagy az AZD9291 (osimertinib) már jóváhagyott. Ugyanakkor, ahogy az első generációs gyógyszerekkel szembeni rezisztencia alakul ki, a megszerzett rezisztencia harmadik generációs tirozin-kináz inhibitorokra is kialakulhat. Remélhetőleg a rezisztens daganatok számára továbbra is gyógyszerek fognak fejlődni, így sok ember képes lesz a tüdőrákkal együtt élni a krónikus betegségek formájaként - nem gyógyítható, hanem ezeken a gyógyszereken keresztül.

Link a melltartóhoz a metasztázisokban

Sajnos a vér-agy gát jelenléte miatt - amely az agyban kapillárisokat összekötő, szorosan kötött sejtek területe - sok ilyen gyógyszer nem képes elérni az agyba utazott rákos sejteket. A vér-agy gátat úgy tervezték, hogy korlátozza a toxinok hozzáférését az agyhoz, de sajnos gyakran megakadályozza, hogy a kemoterápia és a célzott terápiák is elérjék az agyat. Mivel a tüdőrák hajlamosak az agyra terjedni, ez jelentős problémát jelentett az agyi áttétekkel rendelkező tüdőrákban szenvedők számára.

Az egyik klinikai vizsgálatokban jelenleg vizsgált gyógyszert - az AZD3759-et úgy tervezték, hogy behatoljon a vér-agy gáton, és reméljük, hogy ez a gyógyszer vagy más, értékelendő gyógyszer segíthet az EGFR mutáció pozitív tüdőrákban szenvedőknek, akiknek agyi áttétek vagy leptomeningealis betegsége is van..

Kezelés mellékhatások

A tirozin-kináz inhibitorok leggyakoribb mellékhatása, amely az emberek mintegy 80% -ában van, bőrkiütés. Ritkán előfordulhat hasmenés is.

A Tarceva (erlotinib) bőrkiütések (és más tirozin-kináz inhibitorok bőrkiütése) hasonlítanak az arcra, a felső mellkasra és hátra előforduló pattanásokra. A kiütés szempontja szerint, ha nincs fehér fej, a helyi kortikoszteroid krém (például hidrokortizon krém) használható. Ha fehér fej van jelen és a kiütés fertőzöttnek tűnik, orális antibiotikumokat használnak. Néhány idő, amikor a gyógyszerek adagját csökkenteni kell.

Klinikai vizsgálatok

Amint azt korábban említettük, hatalmas előrelépés történt mind a genetikai változások azonosítása során a tüdőrákkal, mind a célzott terápiákkal ezeknek a változásoknak a kezelésére. Jelenleg számos klinikai vizsgálat létezik, amelyek az EGFR mutáció pozitív tüdőrák kezelésére szolgáló egyéb gyógyszereket, valamint a rákos sejtek más molekuláris változásainak kezelését vizsgálják.

A Nemzeti Rákkutató Intézet szerint a tüdőrákos betegeknek fontolóra kell venniük a klinikai vizsgálatokban való részvételt. A jelenleg használt gyógyszerek közül csak egy rövid idővel csak klinikai vizsgálat részeként álltak rendelkezésre. Számos tüdőrák-szervezet együtt dolgozott a tüdőrák klinikai vizsgálata során a tüdőrákos betegek számára. Ezzel az ingyenes szolgáltatással a klinikusok a saját tüdőrákját a világ bármely pontján elvégzendő klinikai vizsgálatokhoz igazíthatják.

Támogatás és kezelés

Ha a közelmúltban diagnosztizálták a tüdőrákot, az egyik legjobb dolog, amit tehetünk - az időt, hogy megtudja a rákot. Íme néhány tipp arra vonatkozóan, hogyan lehet online megtalálni a jó rákos információkat, valamint néhány új lépést, amikor újonnan diagnosztizált.

A rákos megbeszélésen túl, tanulni, hogyan kell önmagát támogatni rákos betegként, sokak számára is különbség van. Bár lehet, hogy jobban hozzászokik a rózsaszín szalagokhoz, mint a fehér tüdőrák szalagok, a tüdőrák-támogató közösség erős és erősebb. Sokan hasznosnak tartják, hogy részt vegyenek ezekben a támogató csoportokban és közösségekben, nemcsak azért, hogy segítséget nyújtsanak egy olyan személytől, aki „ott volt”, hanem olyan módszerként, amely a betegség legfrissebb kutatásával marad.

A tüdőrák kezelése - és szerencsére túlélési aránya - javul, és sok remény van. 2011 és 2015 között több új kezelést engedélyeztek, mint a 2015 előtti 40 éves időszakban. Mégis, a rák maraton, nem sprint. Ha megbirkózik a rákkal, lépjen kapcsolatba családjával és barátaival, és hagyja, hogy segítsenek neked. Pozitív hozzáállás a rákkal kapcsolatban időnként hasznos, de győződjön meg róla, hogy van néhány közeli barátod, akik teljesen nyitottak lehetsz, és kifejezd a nem annyira pozitív és rémült érzéseidet. Ha a szeretteddel diagnosztizáltad, nézd meg ezeket a gondolatokat arról, hogy mit szeretnél rákkal élni.