Anacetrapib a HDL növelésére - új remény a CETP inhibitorok számára?

2017 közepén a Merck kedvező eredményeket jelentett be a REVEAL-próba során, amely a vizsgálati hatóanyaggal, az anacetrapib-dal végzett fő eredmény. Az anacetrapib célja a HDL-koleszterin („jó” koleszterinszint) növelése. A Merck sajtóközleményében megállapították, hogy a sztatin terápiához adva az anacetrapib szignifikánsan csökkentette a szív- és érrendszeri események előfordulási gyakoriságát azoknál a betegeknél, akiknél magasabb a szívbetegség kockázata.

A bejelentés nagy meglepetés volt a legtöbb kardiológus számára.

Miért egy meglepetés?

Az anacetrapib koleszterin-észter transzfer fehérje (CETP) inhibitor, egy olyan gyógyszercsoport, amelyet kifejezetten a HDL-koleszterin vérszintjének nagymértékű növelésére terveztek. Mivel a megnövekedett HDL-koleszterinszint már régóta összefügg a csökkent kardiovaszkuláris kockázattal, a szakértők régóta azt hitték, hogy a CETP-t gátló gyógyszerek rendkívül előnyösek azoknál az embereknél, akiknél a kardiovaszkuláris kockázat magas.

Ennek megfelelően az 1990-es évek óta a különböző kábítószer-cégek több milliárd dollárt költöttek több CETP-gátló fejlesztésére és tesztelésére. Szív- és érrendszeri szakértők és befektetők egyaránt szinte egyhangúan gondolkodtak abban, hogy a CETP-inhibitorok közül néhány közülük blokkolóvá válik.

Ez nem kiderült. Valójában, a Merck 2017-es hirdetése előtt több évvel a CETP-gátlók egyetemlegesen úgy tekintettek, mint a gyógyszertörténet egyik legköltségesebb „mellszobra”.

Még a Merck által az anacetrapib-tel való sikeres előzetes nyilatkozattal is számos szakértő továbbra is szkeptikusnak tartja, hogy a CETP-gátlók általában, vagy különösen az anacetrapib-nek sok pozitív hatása lesz az emberek életére, vagy bármilyen gyógyszergyárra.

A CETP inhibitorok rövid története

A CETP enzim gátlása a 90-es években vonzó célpont lett a kábítószer-készítők számára, amikor megtudták, hogy a CETP hiányzó rágcsálók magas HDL-szintet és az atherosclerosis elleni rezisztenciát mutatnak.

Hamarosan (miután a kutatók megkezdték őket keresni), több embert is azonosítottak, akiknek mutációi voltak a CETP-génjükben, amelyek a magas HDL-szintekhez és a koszorúér-betegség (CAD) jelentősen csökkent kockázatához kapcsolódnak.

Az implikáció nyilvánvaló volt: Egyszerűen a CETP-t gátló gyógyszerek kialakítása, és a HDL-szintek emelése és ezáltal a szív- és érrendszeri betegségek csökkentése. Nagy erőfeszítéssel és nagy ráfordítással számos gyógyszeripari vállalat jelentős programokat indított, hogy ezt tegye. A 2000-es évek közepéig számos ígéretes CETP-gátló klinikai vizsgálata megkezdődött, a nagy fanfár és a lecsapolt csirkék lelkes számlálása.

Tehát a meglepetés valódi volt, amikor több mint egy évtizede a CETP-gátlókkal végzett klinikai vizsgálatok eredményei (a legkevésbé) csalódást okozottak.

Az első gyógyszernek 2006-ban torcetrapibje volt (Pfizer). Az ILLUMINATE-vizsgálatban a magas kockázatú populációból álló személyeket randomizálták, hogy vagy torcetrapibet vagy placebót kapjanak (statin mellett). Úgy tűnt, hogy a CETP-gátló mindent megtett, amit mindenki meg akart tenni: a torcetrapibet kapó emberek 72% -kal emelkedtek a HDL-szintekben, és 24% -kal csökkentek az LDL-koleszterinszint, így a szív- és érrendszeri események jelentős csökkenése várható.

Azonban történt az ellenkezője. A vizsgálat végére a torcetrapibre randomizált embereknek 25 százalékuk volt növekedés kardiovaszkuláris eseményekben, és 58 százalékos halálozás. A Pfizer gyorsan elhagyta a torcetrapibet.

A negatív eredménnyel a szakértők széles körben elterjedt, megdöbbentett meglepetést fejeztek ki. A meglepetés a következő évek során lemondott, mivel más fejlesztés alatt álló CETP-gátlók sem javították az eredményeket, annak ellenére, hogy a HDL-koleszterin nagyon nagy növekedését eredményezte.

2012-ben a Hoffman-La Roche abbahagyta CETP-inhibitor, dalcetrapib kifejlesztését, amikor nagy klinikai vizsgálatuk közbenső elemzése nem mutatott klinikai hasznot.

2015-ben Eli Lilly ugyanezen okból megállította az evacetrapib fejlődését.

2015-re szinte mindenki úgy gondolta, hogy a CETP-gátlók követése vak siklikévé vált. Valóban, Merck úgy vélte, hogy abban az időben megállította a REVEAL próbáját anacetrapibdal, de végül úgy döntött, hogy folytatódik.

Mire a Merck bejelentette 2017 júniusában, a CETP-gátló nyilvánvaló sikere volt, nem pedig a kudarc.

Akárhogy is, senki sem lehet igazán meglepve

Ha közelebbről megnéznénk a HDL lipoproteinekről és a CETP-ről ismert, akkor a különböző CETP-inhibitoroknál tapasztalt „meglepő” eredmények nem lennének annyira meglepőek.

Kiderült, hogy a CETP enzim hatásai nagyon komplexek, és nemcsak a HDL koleszterinre, hanem az LDL koleszterinre és a lipid anyagcsere egyéb aspektusaira is hatással vannak.Ennek a komplexitásnak köszönhetően nem lehet előre megjósolni, hogy milyen hatással lesz a CETP enzim csökkenése a klinikai eredményekre. A kutatási irodalom valóban sok bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy a CETP gátlás bizonyos körülmények között rosszabbodhat.

Például, miközben (amint azt már említettük), néhány, a CETP-aktivitás genetikai csökkenésével küzdő embernek magas HDL-szintje és csökkent a kardiovaszkuláris betegség kockázata, kiderül, hogy a CETP-ben eltérő típusú genetikai redukcióval rendelkezőknek magas HDL-szintje van de egy megnövekedett szívbetegség kockázata. Úgy tűnik, hogy a CETP enzim néha elősegítheti, és néha megvédheti a gyorsított ateroszklerózist, az adott személy genetikai profiljától, az anyagcsere állapotától, és valószínűleg más tényezőktől is.

Ennek szemléltetésére úgy tűnik, hogy a kutatók azonosították az ILLUMINATE vizsgálatban résztvevők egy részhalmazát, akiknek egy bizonyos genetikai profiljuk volt, akiknél a torcetrapib csökkentette a kardiovaszkuláris kockázatot (annak ellenére, hogy ez a gyógyszer a teljes populáció kimenetelét rontotta). Talán a CETP-gátlók sikeres alkalmazása szükségessé teszi a betegek gondos szelekcióját, genetikai és / vagy metabolikus profilozással.

A lényeg az, hogy a CETP-gátlás sikere vagy sikertelensége összetett és multifaktorális, és bárki, aki azt állítja, hogy a klinikai eredmények bármelyikével meglepett, valószínűleg nem tudja megérteni, hogy ez a probléma milyen bonyolult.

Vajon Anacetrapib kiderül, hogy nagy üzlet lesz?

A REVEAL-vizsgálatban több mint 30.000 ateroszklerotikus érbetegségben szenvedő embert randomizáltak anacetrapib plusz nagy dózisú atorvasztatin vagy atoravstatin alkalmazására. Négy év után 9% -kal csökkent a kardiovaszkuláris kockázat az anacetrapib-kezelésben részesülőknél. A REVEAL-vizsgálatban mért eredmény a CAD, a szívroham és a koszorúér-revaszkularizáció (azaz bypass műtét és / vagy stent) halálának összetett része volt. Az általános halálozás azonban nem csökkent.

A Merck egy sajtóközleményben jelezte, hogy „fontolóra veszik, hogy az FDA-val a kábítószer-jóváhagyást kérik”. Ez a látszólagos visszatartás szokatlan, ha a kábítószer-vállalat sajtóközleménye sikeres klinikai vizsgálatot hirdet. Valószínű, hogy hallgatólagosan elismeri, hogy az anacetrapib előnyének mértéke némileg marginálisnak bizonyul, legalábbis a hosszú távú gyógyszeres kezeléssel kapcsolatos ismeretlen kockázatokkal összehasonlítva.

Az anacetrapibot hosszú ideig zsírsejtekben tároljuk, és így hosszú ideig a szervezetben marad. Ez komoly aggodalomra adhat okot, ha például ritka, de súlyos toxicitás észlelhető. Ez a tényező olyan, amelyet a vállalatnak „meg kell fontolnia”, mivel eldönti, hogy előre halad-e.

Szóval megkérdőjelezhetőnek tűnik, hogy a Merck nagy dolgokat vár ebből a gyógyszerből, és különösen valószínűnek tűnik, hogy az anacetrapib végül a CETP gátlóvá válik, amit mindenki várhat.

Most valószínűbbnek tűnik, hogy az anacetrapib - ha bármi is - egy niche ügynök lesz a kardiovaszkuláris kockázat kezelésében.

Egy szó a DipHealth-től

A Merck-nek a CETP-inhibitor anacetrapib-szel végzett klinikai eredményének sikeres bejelentését, bár bátorító jellegű, körültekintően kell tekinteni.

Tekintettel más CETP-gátlók csalódottságára, ennek a gyógyszernek néhány sajátossága, és az a tény, hogy maga a Merck önmagában úgy tűnik, hogy nem befolyásolja a kábítószert, ebben az időpontban nem szabad túlságosan izgatottak lennünk az anacetrapib-ról, mivel ez fontos új módja a kardiovaszkuláris kockázat csökkentésének..