ALK pozitív tüdőrák áttekintése és kezelése

Ha kezelőorvosa elmondta, hogy ALK átrendeződése vagy ALK-pozitív tüdőrákja van, úgy érzi, hogy olyan országban tartózkodik, amely idegen nyelvet beszél tolmács nélkül. Pontosan mi az ALK, milyen gyakori az ALK átrendeződés, és hogyan kezelik az ALK-pozitív tüdőrákot?

Egy ALK mutáció meghatározása

Az ALK átrendeződés egy olyan gén rendellenessége, amely rákos sejtekben, például tüdőráksejtekben fordulhat elő. Gyors áttekintésként a gének a DNS kromoszómáinak részei, amelyek olyan dolgokat kódolnak, mint a szemszín és a hajszín. Ők is olyan tervek, amelyek kódolják azokat a fehérjéket, amelyek futtatják a folyamatokat, amelyek a testünket zökkenőmentesen működtetik - vagy a sejtek megosztását és növekedését okozzák.

A rákos sejtek olyan sejtek, amelyek számos génmutáción mentek keresztül - változások a génekben - a rákos sejtek kialakulásának folyamatában. Az emberekhez hasonlóan minden rák különböző és különböző mutációkat és genetikai változásokat hordoz. Ezek a mutáns gének viszont olyan fehérjéket kódolnak, amelyek rendellenesek és rendellenes funkciókat hajtanak végre - mint például a rák növekedésének ösztönzése.

2007-ben felfedezték, hogy egy ALK-mutáció egy mutáció az ALK-ban (anaplasztikus limfóma kináz.) Annak érdekében, hogy pontosabb legyen, ez a mutáció valójában egy gén átrendeződés - két gén, az ALK és az EML4 (echinoderm mikrotubulushoz kapcsolódó fehérje) fúziója. mint 4.) Ez az abnormális gén (egy fúziós gén) kódol egy abnormális fehérjét, melyet tirozin kináznak neveznek (sokféle tirozin kináz van.)

A tirozin-kinázok olyan enzimek (fehérjék), amelyek kémiai hírvivőkként működnek, jeleket küldenek a sejtek növekedési központjába, amelyek azt mondják, hogy a sejt megoszlik és szaporodik. Egyszerűen, a tirozin-kináz „hajt”, vagy diktálja a rák növekedését (olyan mutációk, mint az EML4-ALK fúziós gén „vezető mutációknak” nevezhetők.)

Ennek a felfedezésnek az izgalmas része az, hogy néhány rák kezelhető tirozin-kináz inhibitorokkal, olyan gyógyszerekkel, amelyek blokkolják a tirozin-kinázt (ebben az esetben az EML4-ALK fúziós fehérjét) és gátolják a rák növekedését a sejteket jelző jelek blokkolásával elosztani, megosztani. A rák „on-off” kapcsolójának lényegi szabályozásával ezek a gyógyszerek javították néhány rákos beteg életét, akiknek ALK-mutációi vannak.

Vannak, akik ismerik egy másik mutációt, amelyet néhány nem-sejtsejtes tüdőrákban szenvedő embernél találtak, amit EGFR mutációnak neveznek. Ez a mutáció abnormális tirozin-kináz fehérjék és az EGFR tirozin-kináz inhibitorok kialakulását is eredményezi. Tarceva (erlotinib) a tüdőrákkal küzdő sok ember életét meghosszabbította, akiknek ez a mutációja szempontjából pozitív.

Mi az ALK-pozitív tüdőrák?

Az ALK pozitív tüdőrák azokra az emberekre utalnak, akiknek tüdőrákja van, amely pozitív hatással van az ALK-mutációra (az EML4-ALK fúziós génre.) Ez a mutáció a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő emberek 3-5% -ában van jelen. Ez az első pillantásra kis számnak tűnhet, de figyelembe véve, hogy az Egyesült Államokban évente nagyszámú tüdőrákban diagnosztizáltak (becslések szerint 2017-ben több mint 200 000), ez a szám valójában meglehetősen nagy.

Az ALK átrendeződései csak a tüdőrákban láthatók?

Ez az EML4-ALK fúziós gén is megtalálható néhány neuroblasztóma és anaplasztikus nagysejtes lymphomában.

Mutációk tisztázása a rákos betegekben

Zavaros és fontos megjegyezni, hogy az EML4-ALK fúziós gén nem olyan örökletes mutáció, mint a BRCA1 és BRCA2 mutációk egyes mellrákos (és más rákos megbetegedések esetén). -ALK fúziós gén nem született olyan sejtekkel, amelyeknek ez a mutációja volt, és nem örökölte azt a tendenciát, hogy ezt a mutációt szülőktől kapják. Ehelyett ez egy szerzett mutáció, amely egyes rákos sejtekben a rák kialakulásának részeként alakul ki.

Diagnózis

Az ALK mutációt a tumor mintájának molekuláris profilozásával diagnosztizálják. A vizsgálat során fontos, hogy a tüdőbiopsziából vagy a tüdőrák műtétéből megfelelő mennyiségű szövetet nyerjenek. A kutatók azt is vizsgálják, hogy az ALK mutáció jelen van-e a genetikai tesztelés előtt, vagy helyettesítheti a genetikai tesztet. Néhány dolog, ami arra utal, hogy az ALK mutáció jelen lehet, a következőket tartalmazza:

• Vérmunka: A CEA (carcinoembryonic antigen) nevű teszt az ALK mutációval rendelkező embereknél negatív.
• Radiológia: Egy vizsgálatban az ALK-ra pozitív daganatok szilárdnak tűntek, és nem rendelkeztek valamilyen ún. Ezzel ellentétben a mutáció nélküli emberek 50 százaléka röntgenvizsgálatokat végzett egy pohár megjelenéssel.

Ekkor azonban a molekuláris profilozás (genetikai tesztelés) továbbra is a legjobb teszt, és az ellátás alapja.

Ki az ALK mutáció?

A tüdőrákokban jelenlévő mutációk típusai a tüdőrák típusától függően változnak.Az EML4-ALK fúziós gének messze a leggyakoribbak a nem-kissejtes tüdőrák típusában, a tüdő adenokarcinómában. Ez azt jelenti, hogy ritka esetekben az ALK-t olyan betegekben találták, akiknek tüdősejtes karcinóma van (más típusú, nem kissejtes tüdőrák) és kissejtes tüdőrákban.

Vannak olyan emberek is, akik nagyobb valószínűséggel rendelkeznek az ALK fúziós génnel. Ez magában foglalja a fiatalabb betegeket, azokat, akik soha nem füstöltek (vagy nem nagyon füstöltek), nőket és a kelet-ázsiai népességűeket. Egy nemrégiben készült tanulmányban azt találták, hogy a 40 évesnél fiatalabb betegek az EML4-ALK fúziós génjére az idő közel 50 százalékát pozitívnak találták (ellentétben a 3-5 éves korú betegeknél a tüdőrákkal.)

Ki kell tesztelni az ALK mutációt (átrendeződést)?

Számos szervezet dolgozott együtt annak érdekében, hogy kidolgozza az ALK-mutáció tesztelésére vonatkozó iránymutatásokat. A konszenzus az volt, hogy az előrehaladott stádiumú adenokarcinómában szenvedő betegeket mind az ALK, mind az EGFR mutációk esetében meg kell vizsgálni, függetlenül a nemtől, a dohányzástól, más kockázati tényezőketől és a fajtól.

Az egyik korlátozás az, hogy néhány tumornak olyan területei vannak, amelyek különböző típusú tüdőráknak tűnnek. Például a biopszia egyik részén lévő szövet adenokarcinóma lehet, és a biopsziás minta egy másik részén lévő szövet úgy nézhet ki, mint a kissejtes tüdőrák.

Vannak bizonyos kivételek, amelyeket az orvosok az iránymutatásokhoz vezethetnek. Például a tesztelés ajánlott olyan személy számára, aki soha nem dohányzott, bár a tüdőrák típusa nem tűnik adenokarcinómának. Ezek az iránymutatások valószínűleg megváltoznak, mivel többet megtanulnak ezekről a mutációkról, és más mutációkat fedeznek fel, és későbbi kezeléseket fejlesztenek ki.

Hogyan kezelik az ALK pozitív tüdőrákot?

Bár a tüdőrák ALK-átrendeződését csak 2007-ben fedezték fel, az FDA már jóváhagyta ezt a mutációt (és áttétes tüdőrákot is) kezelő személyek kezelését (jelenleg négy). Ez az FDA jóváhagyás - mindössze 4 évvel az átrendeződés felfedezése után - izgalmas a tüdőrák kezelésének hátterében, amely nem növelte jelentősen a túlélést az elmúlt évtizedekben.

Az ALK-inhibitorok története

Kezdjük azzal, hogy beszélünk az első jóváhagyott gyógyszerről, majd beszéljünk további gyógyszerekről, amelyek már engedélyezettek vagy klinikai vizsgálatokban vannak az ALK átrendeződésűek számára

Hogyan működik?

A gyógyszer Xalkori (crizotinib) a tirozin kináz inhibitora. Ebben az esetben a Xalkori a tüdő-kináz receptorhoz kötődik a tüdőráksejtek felületén, és gátolja az abnormális ALK fehérjét. Ennek egyszerűbb megértése az, hogy a tirozin-kináz-receptort zárként kell kezelni, és a tirozin-kináz-fehérjét (amelyet az abnormális gén készít) kulcsként. Az ALK mutációval rendelkező embereknek rendellenes kulcsuk van. Amikor a kulcs „be van helyezve”, a jeleket a növekedési központba küldjük, hogy a sejtek megszakítás nélkül oszlanak meg. Az olyan gyógyszerek, mint a Xalkori, megakadályozzák a kulcslyukat - mint például, ha betöltötték a bejárati ajtón a kulcslyukat. Mivel a kulcs (az abnormális fehérje) nem tud belépni a zárba (kötődik a receptorhoz), a sejtek osztódásának és növekedésének jelzése soha nem éri el a kontrollállomást, és a sejtosztódás (a tumor növekedése) megáll.

Milyen jól működik?

A vizsgálatok azt találták, hogy a kezeléssel Xalkori 7-10 hónapos medián progressziómentes túlélést eredményez. A gyógyszerre körülbelül 50-60% -os válaszarány van. Ez nem tűnik drámainak, különösen néhány más rák kezeléséhez képest, de figyelemre méltó, hogy ezekben a vizsgálatokban az emberek már korábban kaptak és nem sikerültek a korábbi kemoterápiában, és a várt válaszadási arány a további hagyományos kemoterápiára csak átlagosan 10% körül lenne. 3 hónapos progressziómentes túlélés.

Annak ellenére, hogy a válaszadási arány a Xalkori-nal jobb, mint a standard kemoterápiában, a vizsgálatok nem találták meg, hogy a Xalkori növeli a túlélést. Míg a túlélés fontos, az életminőség is fontos. A rák előrehaladásának késleltetése valószínűleg csökkenti a rákkal kapcsolatos tüneteket, sőt a Xalkori-val kezelt betegeknél a tüdőrákkal kapcsolatos tünetek száma kevesebb volt (kevesebb légszomj, mellkasi fájdalom és fáradtság). túlélési aránya, mivel az ebben a vizsgálatban résztvevő emberek számára lehetővé tették, hogy „áthúzódjanak”, és a tünetek előrehaladtával a másik kezelést alkalmazzák. Több ember abbahagyta a kemoterápiát, és a crizotinibre fordult, mint fordítva.

Egyéb ALK inhibitorok

Mivel a Xalkori-t jóváhagyták, más gyógyszereket is engedélyeztek az ALK-pozitív tüdőrák kezelésére. Ezek tartalmazzák:

• Zykadia (Ceritinib)
• Alectinib (Alencensa)

Emellett egy új gyógyszer az ALK-pozitív tüdőrák kezelésére, Alunbrig (brigatnib) 2017. április 28-án került elfogadásra. 2018 novemberében a gyógyszer Lobrena (loratinib) az egyéb ALK-gátlókkal korábban kezeltek számára engedélyezték, és az emberek azon fele esetében hatékonynak bizonyultak, akik ebben az osztályban más gyógyszerekkel szemben rezisztensek voltak. A hatás időtartama 12,5 hónap volt.

Az első generációs és a következő generációs ALK inhibitorok összehasonlítása

Jelenleg úgy gondolták, hogy az alectinib hosszabb progressziómentes túlélést biztosít, mint a crizotinib (25,7 hónap vs 10,4 hónap), és kevesebb mellékhatása van, így lehet a jobb választás első sor. Emellett egy 2018-as tanulmány is megjelent A New England Journal of Medicine megállapította, hogy a brigatinib jobb volt a crizotinib első vonalon. Ebben a vizsgálatban az emberek 71 százaléka reagált a brigatinib tA cigotinib és a brigatinib 51% -kal csökkent a progresszió és a halál kockázata. Ez azt jelenti, hogy fontos, hogy beszéljen az onkológussal arról, hogy mely gyógyszerek közül melyik valószínűleg a legjobban megfelel Önnek.

Cél: A kontroll nem a Cure

Fontos szem előtt tartani, hogy a tirozin-kináz inhibitorok nem gyógyítják meg a tüdőrákot, hanem inkább olyan dolog, amely lehetővé teszi, hogy a daganatos betegség „tartsa ellenőrzés alatt”, mint a cukorbetegség gyógyszere, de nem gyógyítja meg. Reméljük, hogy a jövőben a tüdőrák, legalábbis bizonyos bizonyos mutációkkal rendelkező típusok kezelhetők, mint más krónikus betegségek, mint például a cukorbetegség.

Ellenállás

Sajnos, bár az emberek több mint fele jól reagál a kezelésre, az ellenállás majdnem mindig az idő múlásával alakul ki, és a gyógyszer elveszti hatékonyságát. Azok számára, akik ellenállást fejtenek ki, még mindig vannak lehetőségek. Az alectinib 2013-ban áttörést jelentett a crizotinibre rezisztens ALK-pozitív tüdőrákban szenvedők számára. 2014 márciusában egy másik gyógyszert - Zykadia (ceritinib) - kaptak áttörést az FDA. A kezdeti válaszarányok Zykadia-hoz hasonlóak voltak a Xalkori-hoz képest. Ezen túlmenően - sokan, akik Xalkori ellenállással rendelkeztek, Zykadára reagáltak. A Lorbrena-t 2018. novemberében engedélyezték azok számára, akiknek rezisztenciája alakult ki az ebben az osztályban lévő más gyógyszerekkel szemben. Az új gyógyszereket klinikai vizsgálatokban tanulmányozzák azok számára, akik rezisztenciát fejtenek ki, és néhány kutató reméli, hogy a jövőben a betegek ezeket a gyógyszereket egymás után kezelik, mivel az rezisztencia kialakul.

Ezenkívül a daganatok idővel gyakran változnak (új mutációkat alakítanak ki). Néha egy másik, kezelhető mutációra (pl. EGFR) irányuló gyógyszer akkor is működhet, ha a tumor először nem volt pozitív az EGFR mutációra. Reméljük, hogy a közeljövőben képesek leszünk a tüdőrák kezelésére - legalábbis ez az altípus - ugyanúgy, mint más krónikus betegségek kezelésére.

Melyik gyógyszer a legjobb?

Jelenleg klinikai vizsgálatok folynak, próbálva többet megtudni arról, hogy a jelenleg elérhető négy gyógyszer közül melyik működik a legjobban. Bizonyos bizonyíték van arra, hogy az újabb gyógyszerek (mind az ALK átrendeződésével, mind más mutációval) jobban kezelhetik az áttéteket az agyban. A vér-agy gát jelenléte miatt a szorosan szövött kapillárisok sorozata, amely megakadályozza a sok toxint (beleértve a kemoterápiát és a célzott terápiát) az agyba való belépést, sok a jelenleg a tüdőrák kezelésére rendelkezésre álló gyógyszer nem hatékony az agy ellen áttétek. Azok számára, akiknek csak néhány agyi áttétük van, a sztereotaktikus agyi sugárterápia (SBRT) vagy a cyber kés kínálta lehetőséget ezek kezelésére, de ideális esetben a jövőben olyan gyógyszerekkel is rendelkezünk, amelyek jobban kezelhetik ezeket.

Vigyázat az E-vitamin-kiegészítőkre

Mindig óvatosan beszélünk arról, hogy a rákellenes kezelés során bármilyen kiegészítést szedjenek anélkül, hogy először beszélnének az onkológussal, és ez fontos a crizotinib (és esetleg más célzott terápiák) esetében. 2018-ban azt találták, hogy az E-vitamin, az a-tokoferol, egy összetevője jelentősen befolyásolhatja a crizotinib kezelését. Az E-vitamin (vagy legalábbis ez a komponens) mind a crizotinib aktivitását gyengítette, mind a crizotinib okozta ráksejtek halálát gátolta. Úgy tűnt, hogy csak az a-tokoferolra, és nem más E-vitamin komponensre, például az y-tokoferolra igaz. Az E-vitamin-vitamin-kiegészítők és az E-vitamin tartalmú egyéb vitamin-kiegészítők sok esetben az a-tokoferolt vezetik.

A kezelés mellékhatásai

Mint a rák számos kezelésénél, olyan gyógyszerek, mint a Xalkori, mellékhatásai vannak. Ezek közül sokan sokkal könnyebbek, mint amit a hagyományos kemoterápia során tapasztalnak. A leggyakoribb tünetek, amelyeket a Xalkori-ról tapasztalnak, a látási problémák, hasmenés, hányinger, légszomj és kóros májfunkciós vizsgálatok. Egy ritka, de súlyos mellékhatás az intersticiális tüdőbetegség kialakulása, amely végzetes lehet.

A brigatinib mellékhatásai valamivel nagyobb aggodalomra adnak okot, mint a crizotinibé, és magukban foglalják az izom- és hasnyálmirigy-enzimek emelkedését (de az izomfájdalmak előfordulási gyakorisága nem emelkedett).

A jövő

Az ALK fúziós gén a tüdőráksejtekben jelen lévő számos mutáció közül az egyik. Reméljük, hogy mivel ezek jobban megérthetők, új célzott kezelések válnak elérhetővé, amelyek nem csak ellenállnak az ellenállásnak, hanem más rendellenességeket (vezető mutációkat) céloznak meg a rákos sejtekben. A crizotinib tekintetében úgy véljük, hogy a gyógyszer segíthet olyan embereknél is, akik nem rendelkeznek ALK fúziós génnel, de más rendellenes tirozin-kináz génnel rendelkeznek (például ROS1 átrendeződés).

Végső megjegyzések

Annak érdekében, hogy a gyógyszerek felhasználhatók legyenek olyan célmutációkkal, mint az ALK, a tüdőrákban szenvedő embereknek meg kell vizsgálniuk a mutációt. Míg az irányelvek a fejlett adenokarcinóma mindenkinek tesztelését javasolják, és ennek a technológiának a használata növekszik, még mindig sokan vannak, akiket soha nem ajánlottak fel a tesztre.

Ennek néhány oka van. Az egyik az, hogy ez egy nagyon gyorsan változó terület az orvostudományban, és az orvosok nem találhatnak minden új eredményt. Kérdéseket feltenni. Csinálj egy kis kutatást (vagy ismerj meg egy barátodat vagy szeretted a kutatót a daganatodra.) Gondolj egy második vélemény megszerzésére egy rákos központban, ahol nagy mennyiségű tüdőrákos beteg van.

A másik probléma a költség. Az újabb gyógyszerek, amelyek a rákos sejtek rendellenességeit célozzák, gyakran meredek árcédulával rendelkeznek. De vannak lehetőségek. Azok számára, akik nem rendelkeznek biztosítással, vannak kormányzati és magánprogramok is. A biztosítással rendelkezők számára a copay segítségnyújtási programok segíthetnek a költségek fedezésében.Bizonyos esetekben a gyógyszergyártó csökkentett áron képes ellátni a gyógyszereket. És fontos, hogy a klinikai vizsgálat résztvevőjeként a gyógyszerek és az irodai látogatások gyakran ingyenesek.

Végső megjegyzéseként, függetlenül attól, hogy mennyit tanulsz az orvosi csapatodtól, semmi nem hasonlít olyan emberre, aki valóban ott volt, és megkapta azokat a kezeléseket, amelyeket valószínűleg kap. Ellenőrizze a tüdőrákos betegek támogató csoportjait, és kérdezze meg, hogy valaki másnak van-e ALK mutációja. Néhány szervezet, mint például a LUNGevity, rendelkezik egy megfelelő szolgáltatással (a LUNGevity LifeLine), amelyben akár a tüdőrákos emberrel is megegyezhet, aki hasonló típusú és fokú a tumor.