Discovery Tippek a lehetséges kezeléshez és a HIV kezeléséhez

A hagyományos HIV-vakcinák kialakulásának akadályaival szemben a tudósok az elmúlt években nagyobb hangsúlyt fektettek a természetesen előforduló immunrendszerek azonosítására, amelyek segíthetik a szervezetet a HIV-fertőzés elleni küzdelemben vagy akár megelőzésben is.

E megközelítés bizonyítéka erős. Már tudjuk például, hogy van egy olyan egyének csoportja, akiket elit-vezérlőknek neveznek, akik úgy tűnik, képesek a HIV-nek a gyógyszerek használata nélkül történő szabályozására. Az ilyen személyeket szorosan figyelve a kutatók képesek voltak számos, a természetes védelemmel kapcsolatos tényezőt elkülöníteni.

Ezek közül az egyik leggyakrabban olyan immunprotein, amely széles körben semlegesítő antitestek (bNAbs), amelyeket gyakran látnak az elit kontrollerekben, és ellentétben a "tipikus" antitestekkel, képesek a HIV törzsek sokféleségének semlegesítésére.

2016 novemberében a Nemzeti Egészségügyi Intézetekkel foglalkozó tudósok bejelentették az új NNA nevű bNAb felfedezését, amely képes volt a HIV-törzsek 98% -át semlegesíteni a preklinikai laboratóriumi vizsgálatokban. A HIV elit kontrollerből izolált új immunváltozó szerint a HIV elpusztítása 10-szer hatékonyabb volt, mint bármely más, jelenleg ismert bNAb.

A széles körben semlegesítő antitestek megértése

Az antitestek az immunrendszer által termelt Y-alakú fehérjék, amelyek segítenek a betegség okozta kórokozók, például a baktériumok vagy vírusok elleni küzdelemben. Általánosságban elmondható, hogy a legtöbbet úgy tervezték, hogy egyedül egy kórokozót és egy kórokozót harcoljanak - problémás helyzet, mivel a HIV folyamatosan mutál, és képes arra, hogy a védekező antitest felismerhetetlenné válásával egyszerűen kimutassa a kimutatást.

Ezzel ellentétben a bNAb-k képesek követni a HIV-t, még akkor is, ha morph és mutál, a vírust nem a szerkezeti konformációjával azonosítja, hanem a vírus felszínén lévő receptorok (CD4 kötőhelyek), amelyek sokkal kevésbé érzékenyek a változásra.

Míg a bNAb-k leggyakrabban az elit-kontrollhoz kapcsolódnak, valójában minden HIV-ben szenvedő személynél fognak fejlődni, bár sokkal lassabban.

Számos elitvezérlőben a bNAbs jelenlétét veleszületettnek tekintjük, ami azt jelenti, hogy jelen vannak a fertőzés idején. A nem-elit vezérlőkben a bNAb-k általában a kezdeti fertőzés után 2-3 éven belül jelennek meg, amely idő alatt a vírus beágyazódik a látens víztározóknak nevezett sejtekbe és szövetekbe, ahol nagyrészt rejtve marad az immunérzékelés.

A tudósok most úgy vélik, hogy ha az immunrendszert bNAb-k termelésére ösztönözhetik "igény szerint", akkor lehet, hogy megakadályozzák a fertőzést vagy lassítják a betegség lefolyását, gyógyszer nélkül vagy anélkül.

A széles körben semlegesítő antitestek természetes története

Míg a tudósok először a 1990-es évek elején kezdték el azonosítani a bNAbs-t, csak 2009-ben jött létre, hogy számos igen hatékony jelölt felhívta a vakcina kutatók figyelmét. Ezek közé tartozik a VRC01, egy afro-amerikai emberből izolált bNAb, amelyet később kimutatták, hogy az összes HIV-1 törzs 90% -át semlegesíti.

A VRC01 úgy működik, hogy a vírus felszínén lévő CD4 kötőhelyhez kapcsolódik, megakadályozva, hogy a HIV bejuthasson egy sebezhető gazdasejtbe. A VRC01-t vizsgáló korai állatkísérletek ígéretesnek bizonyultak, a főemlősöket vírusellenőrzést mutató antitestek hat hónapos időtartamra injektálták.

Ezzel szemben az emberi kísérletek nagyrészt kiábrándítóak. Az AIDS-klinikai kísérleti csoport 2016-os tanulmánya kimutatta, hogy a VRC01 intravénás infúziója jól tolerálható volt, és kevéssé tartotta fenn a vírusellenőrzést azokban a résztvevőkben, akiket kábítószerükről levontak. Több injekció nem tudta javítani ezeket az eredményeket.

Az új N6 antitest felfedezése szignifikánsnak tekinthető azok között, akik a VRC01 természetes utódjává teszik, mind genetikai vonásában, mind erősségében. És van erős bizonyíték arra, hogy támogassa ezeket a nézeteket.

Az N6 előtt a legtöbb bNAb jelölt rendkívül széles, de enyhén erős (mint a VRC01 esetében) vagy rendkívül erős, de kevésbé széles. Az N6 legalább a preklinikai vizsgálatokban mindkét fronton hatásosnak tűnik, a 181 különböző HIV-törzs 98% -át semlegesíti (beleértve a 20 törzset, amelyek immunizálják az osztály többi bNAB-ját).

Hatékonyságának nagy része az antitest szokatlan szerkezetének tulajdonítható, amely lehetővé teszi, hogy elkerülje a szénhidrát "ajtóelakadásokat", amelyek megakadályozzák, hogy más bNAb-k kapcsolódjanak a vírushoz.

Megnyitja az N6 az ajtót egy HIV-kezelésre?

Ha az N6 képes ugyanazokat az eredményeket elérni az emberi kísérletekben, akkor az első olyan anyag lenne, amely kompenzálja a HIV sokféleségét mind az egyéni, mind a lakossági szinten.

Ez nem jelenti azt, hogy ugyanazokat az akadályokat nem érte el a korai VRC01 próbák, ahol a közvetlen beoltás nem sikerült megismételnie az elit-szabályozás előnyeit. Hasonlóképpen kevés bizonyíték arra utal, hogy az immunrendszert önmagában indukálhatjuk az antitestek előállítására, legalábbis olyan mennyiségben, amely elegendő ahhoz, hogy védőnek tekinthető legyen.

A kutatók egyik legnagyobb kihívása az, hogy az egyetlen bNAb indukciója rendkívül nehézsé vált. Jellemzően, amikor a tudósok próbálnak választ adni, a szervezet ellentmondásos választ fog adni, amely hatékonyan csillapítja a hatást.Lényegében ez a szervezet módja az, hogy az immunrendszeren „fékezzen” a fékeket, hogy biztosítsa, hogy ne alulaktiváljon (mint az autoimmun betegségek esetén) vagy alulaktiválódik (mint az immunszuppresszív rendellenességek esetében).

További bonyolult ügyek a látens víztározók, ahol a HIV évekig és akár évtizedekig árnyékolódhat a felismerés ellen. A probléma az, hogy csak az első keringő vírust lehet semlegesíteni a bNS-ekkel; a cellás víztározókban elrejtettek nem. Csak azáltal, hogy "elrúg" a HIV-t, hogy elrejti, hogy a bNAbs-nek lehetősége van állandó, sterilizáló gyógyításra. A sokrétű stratégia, melyet népszerűen "kick-kill" néven ismertek, ma a vezető HIV kutatócsoportok között elsőbbségnek tartják.

A bNAb kutatás jövője

Még nem látható, hogy a tudósok leküzdhetik-e ezeket az akadályokat. Biztosan tudjuk, hogy az N6 messze felülmúlja a jelenleg vizsgált többi bNS-t, mind a szélességében, mind a semlegesítő képességében.

Erőssége miatt az N6 előnyt jelent a VRC01-hez képest, amennyiben szubkután beadható, nem pedig IV. Ráadásul a szinte minden HIV törzs semlegesítésére való képessége azt jelenti, hogy a fertőzés kezelésére és megelőzésére egyaránt használható.

Míg a kutatást óvatosan kell megközelíteni, a papíron mindenki nagyon ígéretesnek tűnik. A következő szakasz bővülne in vivo állatkísérletek, valószínűleg 2017 elején kezdődnek.

Eközben két II. Fázisú vizsgálat 2017-ben kezdődik, és megvizsgálja a VRC01 alkalmazását a HIV-megelőzés egyik formájaként (népszerű nevén HIV-expozíció előtti profilaxis vagy PrEP).

A nagyszabású humán vizsgálatok meghatározzák, hogy a VRC01 védőhatást biztosít-e a HIV-negatív személyek körében, ha két intravénás infúziót alkalmaznak. Az elsőt Brazíliában, Peruban és az Egyesült Államokban 24 helyen fogják meg, 2700 férfit és transznemű személyt regisztrálva, akik szexelnek férfiakkal. A második 1500 nőt fog felvenni Botswanában, Kenyában, Malawiban, Mozambikban, Dél-Afrikában, Tanzániában és Zimbabwében.