Miért olyan nehéz olyan HIV-vakcinát készíteni?

A HIV-vakcinák fejlődésének történetét számos kudarc és csalódás jellemezte, minden nyilvánvaló „áttörés” még több kihívást és akadályt jelentett. Gyakran úgy tűnik, hogy egy lépéssel előremutató kutatók számára egy előre nem látható akadály egy-két lépésből állítja vissza őket.

Bizonyos szempontból tisztességes értékelés, mivel még nem láthatunk életképes vakcinajelöltet. Másrészről, a tudósok valójában hatalmas lépéseket tettek az elmúlt években, egyre nagyobb betekintést nyertek a HIV-fertőzés komplex dinamikájába és a szervezet válaszába az ilyen fertőzésre. A keverés tehát ezek az előrelépések, amelyek közül néhányan úgy vélik, hogy a vakcina a következő 15 évben lehetséges lehet (köztük a Nobel-díjas és a HIV-felfedező Françoise Barré-Sinoussi).

Még egy ilyen vakcina megfizethető, biztonságos és könnyen kezelhető, és világszerte népszerűsíthető marad. De amit biztosan tudunk, az, hogy számos kulcsfontosságú akadályt meg kell oldani, ha bármelyik ilyen jelölt valaha is elmúlik majd a koncepciót igazoló szakaszon.

3 módja annak, hogy a HIV megakadályozza a vakcina-erőfeszítéseket

A legalapvetőbb szempontból a HIV-vakcina kifejlesztésére irányuló erőfeszítéseket a vírus genetikai sokfélesége akadályozta.A HIV replikációs ciklusa nemcsak gyors (kicsit több, mint 24 óra), de gyakori hibákra hajlamos, a mutáns másolatok kiürülése, amelyek új törzsekké rekombinálódnak, mivel a vírust személyről emberre továbbítják. Egy több mint 60 domináns törzs felszámolására képes vakcina, valamint a rekombináns törzsek sokasága - és globális szinten - kialakulása még nagyobb kihívást jelent, ha a hagyományos vakcinák csak korlátozott számú vírus törzs ellen védhetnek.

Másodszor, a HIV elleni küzdelem erőteljes választ igényel az immunrendszerből, és ez ismét a rendszerek meghibásodása esetén. Hagyományosan a speciális fehérvérsejtek, melyeket CD4 T-sejteknek neveznek, a fertőzés helyére a gyilkos sejtek jelzésével kezdeményezik a választ. Ironikus módon ezek a sejtek a HIV-fertőzés célpontjai. Ily módon a HIV megzavarja a szervezet azon képességét, hogy megvédje magát, mivel a CD4-populáció szisztematikusan kimerül, ami a védekezés végleges lebontását eredményezi, az úgynevezett immun-kimerültség.

Végül a HIV felszámolását megakadályozza a vírus azon képessége, hogy elrejtse a szervezet immunrendszerét. Hamarosan a fertőzés után, míg más HIV szabadon áramlik a véráramban, a vírus egy részhalmaza (amit provirusnak neveznek) beágyazódik a rejtett cellás szentélyekbe (úgynevezett látens tározók). Miután belépett ezekbe a sejtekbe, a HIV védve van az észlelésektől. Ahelyett, hogy a gazdasejtet megfertőzné és megölné, a látens HIV egyszerűen elválasztja a gazda mellett a genetikai anyagát. Ez azt jelenti, hogy még akkor is, ha a szabad keringő HIV-t felszámolják, a "rejtett" vírus a reaktív potenciál és a fertőzés újraindítása.

Legyőzendő akadályok

Az elmúlt években világossá vált, hogy ezeknek az akadályoknak a leküzdése többlépcsős stratégiát követel meg, és hogy egyetlen megközelítés nem fogja elérni a sterilizáló vakcina kifejlesztéséhez szükséges célokat.

Ennek a stratégiának a fő összetevői ezért a következőkre kell irányulniuk:

• a genetikai HIV-törzsek sokaságának semlegesítésére
• a védelemhez szükséges megfelelő immunválaszt indukálni
• az immunrendszer integritásának fenntartása
• a látens vírusok eltávolítására és megölésére

A javasolt stratégiák közül sokban előrehaladást értünk el, különböző szintű hatékonysággal és sikerrel, és nagyjából meghatározható a következőképpen:

"Általánosan semlegesítő" immunválasz stimulálása

A HIV-vel élők körében az elit-kontrollerek (EC-k) néven ismertek egy olyan alcsoportot, amely természetesen ellenáll a HIV-nek. Az elmúlt években a tudósok elkezdték azonosítani azokat a specifikus genetikai mutációkat, amelyek szerint ezek a természetes, védő válaszok. Közülük egy speciális védekező fehérjék egy részhalmaza, amelyek széles körben semlegesítő antitestekként (vagy bNS-ekként) ismertek.

Az antitestek megvédik a szervezetet egy adott betegség okozta szer (kórokozó) ellen. A legtöbb nem általánosan neutralizáló antitest, ami azt jelenti, hogy csak egy vagy több kórokozót ölnek meg. Ezzel szemben a bNAb-k képesek a HIV variánsok széles spektrumát megölni - egyes esetekben akár 90% -ra is -, ezáltal korlátozva a vírus fertőzőképességét és terjedését.

A mai napig a tudósoknak még meg kell határoznia egy hatékony eszközt arra, hogy bNAb-reakciót hozzon létre olyan szintekre, ahol védőnek tekinthető, és hogy ez a válasz valószínűleg hónapokig vagy akár évekig is eltarthat. Az ügyek komplikálása még azt is jelenti, hogy még nem tudjuk, hogy ezeknek a bNS-eknek a stimulálása káros lehet-e, függetlenül attól, hogy felléphetnek-e a szervezet saját sejtjei ellen, és elutasítanák az előnyök kezelését.

Ezzel azt mondják, hogy nagy hangsúlyt fektetünk a bNS-ek közvetlen beoltására a megalapozott HIV-fertőzésben szenvedő emberekbe. Az egyik ilyen BNAb, amely 3BNC117 néven ismert, nemcsak az új sejtek fertőzésének blokkolására szolgál, hanem a HIV-fertőzött sejtek tisztítására is. Egy ilyen megközelítés egy napon lehetővé teheti a terápia alternatív vagy kiegészítő megközelítését a vírussal fertőzött emberek számára.

Az immunintegritás fenntartása vagy helyreállítása

Még ha a tudósok képesek voltak hatékonyan előidézni a bnAbs termelését, valószínűleg robusztus immunválaszt igényelne. Ez nagy kihívásnak tekinthető, mivel maga a HIV immunhiányt okoz, a "segítő" CD4 T-sejtek aktív elpusztításával.

Továbbá, a szervezet azon képessége, hogy harcoljon a HIV-vel az úgynevezett "gyilkos" CD8 T-sejtekkel, fokozatosan csökken az idő múlásával, mivel a test átmegy az immunrendszer kimerültségének. A krónikus fertőzés során az immunrendszer folyamatosan szabályozza magát annak biztosítására, hogy az ne túlzottan stimuláljon (autoimmun betegséget okozzon), sem megértse (lehetővé téve a kórokozók akadálytalan terjedését).

Különösen a hosszú távú HIV-fertőzés során alulaktiválódhat, mivel a CD4-sejtek fokozatosan eltűnnek, és a test kevésbé képes azonosítani a kórokozót (a rákos betegekhez hasonló helyzetben). Amikor ez megtörténik, az immunrendszer véletlenül „megfelelő fékre helyezi a féket”, így egyre kevésbé képes védekezni.

Az Emory Egyetem tudósai elkezdték felfedezni a klónozott antitestek használatát ipilimumab, amelyek képesek lehetnek a fékek kioldására és a CD8 T-sejtek termelésének újbóli megerõsítésére.

Az egyik leginkább prímás kísérletekben lelkesebb kutatások közé tartozik a CMV nevű közös herpeszvírus fogyatékkal élő "héj" használata, amelybe a nem betegség okozta SIV fragmensek (a HIV főemlős változata) kerülnek be.. Amikor az alanyokat a genetikailag módosított CMV-vel oltják be, a test reagált a „gúnyos” fertőzésre a CD8 T-sejt termelés felgyorsításával, hogy leküzdje azt, amit hisz abban, hogy az SIV.

A CMV-modell különösen kényszerítő tényezője az, hogy a herpeszvírust nem távolítják el a testből, mint egy hideg vírus, de folyamatosan replikálódik. Még nem kell meghatározni, hogy ez hosszú távú immunvédelmet biztosít-e, de ez meggyőző bizonyítékot szolgáltat.

A látens HIV elhárítása és megölése

A HIV-vakcina kifejlesztésének egyik legnagyobb akadálya az a sebesség, amellyel a vírus képes észlelni a látens tározókat, hogy elkerülje az immunérzékelést. Úgy véljük, hogy ez annyira előfordulhat, mint négy óra anális szex-átvitel esetén - gyorsan a fertőzés helyétől a nyirokcsomókig - akár négy napig más szexuális vagy nem szexuális úton.

A mai napig nem vagyunk teljesen biztosak abban, hogy ezek a tározók mennyire kiterjedtek vagy nagyok lehetnek, és nem képesek a vírus rebound (azaz a vírus visszatérésének) hatására a fertőzött betegeknél.

A ma leginkább agresszív kutatások egy úgynevezett "kick-kill" stratégiát alkalmaznak, amely olyan stimuláló ágenseket használ, amelyek elrejtik a rejtett HIV-t a rejtőzködésből, ezáltal lehetővé téve egy másodlagos ügynöknek vagy stratégiának, hogy "megöli" az újonnan kitett vírust.

Ebben a tekintetben a tudósok valamilyen sikert arattak olyan gyógyszerek alkalmazásával, amelyeket HDAC-gátlóknak neveztek, amelyeket hagyományosan alkalmaznak az epilepszia és a hangulati rendellenességek kezelésére. Míg a tanulmányok kimutatták, hogy az újabb HDAC-gyógyszerek képesek arra, hogy „ébredjenek” a nyugalmi vírust, senki sem tudta megtisztítani a tározókat, és még nem csökkentette a méretüket. A HDAC és más új gyógyszer hatóanyagok (beleértve a napfényt okozó bőrrák kezelésére használt PEP005) együttes használatára vonatkozó reményeket jelenleg is rögzítik.

Még problematikusabb az a tény, hogy a HDAC inhibitorok potenciálisan toxicitást és az immunválasz elnyomását okozhatják. Ennek eredményeként a tudósok egy olyan gyógyszercsoportot is néznek, amelyet TLA-agonistának neveznek, amely úgy tűnik, hogy az immunválaszt inkább arra ösztönzi, hogy a vírust elrejti. A korai prímás tanulmányok ígéretesek voltak, nemcsak a látens tározók mérhető csökkenésével, hanem a CD8 "gyilkos" sejt aktiválásának jelentős növekedésével is.