A koleszterin hipotézis vizsgálata

A legtöbb kardiológus és lipid szakértő már régóta feliratkozott a "koleszterin hipotézisre". A koleszterin-hipotézis egyszerűen kijelentette, hogy az LDL-koleszterin emelkedett vérszintje az atherosclerosis közvetlen oka. Ezért az LDL-koleszterinszint csökkentése érdekében tett lépések fontos lépés az ateroszklerotikus szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának kockázatának csökkentésében.

Évtizedek óta a szakértők arra ösztönöztek bennünket, hogy megváltoztassák diétáinkat a koleszterinszint csökkentése érdekében, és a gyógyszeripari vállalatok több milliárd dollárt fejlesztettek ki a koleszterinszint csökkentésére. A koleszterin hipotézis nemcsak az orvosok és az orvosi-ipari komplexum, hanem a lakosság körében is bekövetkezett.

Tehát meglepő lehet, hogy sok lipid szakértő és kardiológus megkérdőjelezi, hogy a koleszterin hipotézis végül is igaz-e. Míg a szakemberek között a koleszterin-hipotézisről folytatott vita nagyrészt a színfalak mögött, és nem a nyilvános szférában történt, ez nem csökkenti az érvelés erőt és szenvedélyét. Tehát néhány kiemelkedő szakértő nyilvános kijelentéseinek ellenére a koleszterin hipotézis nyilvánvalóan nem "állandó tudomány".

A koleszterin hipotézis

A koleszterin hipotézis két fontos megfigyelésen alapul. Először is, a patológusok régen azt mutatták, hogy a koleszterin lerakódások az atheroscleroticus plakkok egyik fő összetevője. Másodszor, a epidemiológiai vizsgálatok - különösen a Framingham Heart Study - kimutatták, hogy a magas koleszterinszintű emberek jelentősen nagyobb kockázatot jelentenek a későbbi kardiovaszkuláris betegségekben.

Ezután az 1990-es években a randomizált klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a megnövekedett koleszterinszintű emberek kiválasztott csoportjai javított klinikai eredményeket értek el, amikor az LDL-koleszterinszintet a sztatin gyógyszerekkel csökkentették. Számos szakértő esetében ezek a vizsgálatok egyszer és mindenkorra bizonyították a koleszterin hipotézist.

Új kérdések a koleszterin hipotézisről

A közbenső években azonban a koleszterin hipotézisét komoly kérdéssé tették. Míg a statin gyógyszerekkel végzett néhány randomizált klinikai vizsgálat továbbra is erősen támogatja a koleszterin hipotézist, számos más koleszterinszint-csökkentő vizsgálat, amelyek a statinoktól eltérő gyógyszereket használnak a koleszterinszint csökkentésére, nem mutattak klinikai előnyöket.

A probléma az, hogy ha a koleszterin hipotézis valóban igaz, akkor nem számít, hogy melyik gyógyszert használják a koleszterinszint csökkentésére; a koleszterinszint csökkentésére szolgáló bármely módszer javítja a klinikai eredményeket.

De ez nem így van. Azok a vizsgálatok, amelyekben az LDL-koleszterinszintet lényegesen és jelentősen csökkentették niacin, ezetimib, epesav-szekvenáló szerek, fibrátok, CETP-gátlók, a posztmenopauzális nők hormonpótló terápiája és az alacsony zsírtartalmú étrend, általában nem javult kardiovaszkuláris kimeneteleket mutatott. Valójában ezekben a vizsgálatokban néhány esetben lényegesen rosszabb kardiovaszkuláris eredmény jelentkezett a kezelés során, a javult koleszterinszint ellenére.

Az eddigi koleszterinszint-csökkentő vizsgálatok testének általános összefoglalója szerint elmondható, hogy a koleszterinszint csökkentése a sztatinokkal úgy tűnik, hogy javítja a kardiovaszkuláris eredményeket, de más beavatkozásokkal való csökkentése nem. Ez az eredmény határozottan arra utal, hogy a statin-terápia során észlelt koleszterinszint-csökkentés előnyei magukra a statinokra jellemzőek, és nem magyarázhatók teljesen az LDL-koleszterin egyszerű csökkentésével. Emiatt a koleszterin-hipotézis, legalábbis a klasszikus formában, most komoly kétségben van.

A koleszterin-hipotézis iránti növekvő kétségek 2013-ban nagyon nyilvánosak lettek a koleszterin kezelésére vonatkozó új iránymutatások közzétételével. A korábbi koleszterinszintű irányelvek jelentős szünetében a 2013-as verzió elhagyta az LDL-koleszterin specifikus célszintre való csökkentésére vonatkozó ajánlást. Ehelyett az iránymutatások egyszerűen arra irányultak, hogy eldöntsék, mely embereket kell kezelni a statinokkal. Valójában a legtöbb beteg esetében ezek az iránymutatások általában a nem-sztatin hatóanyagok használatát javasolják a koleszterinszint csökkentésére.

Legalább hallgatólagosan ezek az iránymutatások elhagyták a klasszikus koleszterin hipotézist, és így hatalmas vitákat hozott létre a kardiológiai közösségen belül.

A koleszterin-hipotézis teljes felhagyásának esete

A koleszterin-hipotézis halott kijelentésének esete így megy: Ha a magas LDL-koleszterin az atherosclerosis közvetlen oka volt, akkor az LDL-koleszterinszint csökkentése bármely módszerrel javíthatja a kardiovaszkuláris eredményeket. De sok koleszterinszint-csökkentő klinikai vizsgálat után számos különböző koleszterinszint-csökkentő szert használnak, ez a várt eredmény nem az, amit láttunk. Tehát a koleszterin hipotézisének tévesnek kell lennie.

A sztatinok a koleszterinszint-csökkentő terápia tekintetében különleges esetet jelentenek. A sztatinok a koleszterinszint csökkentése mellett számos hatást fejtenek ki a szív-érrendszerre, és ezek az egyéb hatások (amelyek együttesen stabilizálják az ateroszklerotikus plakkokat) a legtöbb klinikai előnyüket megmagyarázhatják. Úgy tűnik, hogy a koleszterint csökkentő gyógyszerek, amelyek nem rendelkeznek más plakk-stabilizáló tulajdonságokkal, nem eredményeznek ilyen előnyöket. Ezért indokolt feltételezni, hogy a sztatinok a koleszterinszint csökkentésével nem igazán javítják a kardiovaszkuláris kockázatot, hanem inkább más, nem-koleszterin hatással járhatnak.

Úgy tűnik, hogy sok orvos és sok koleszterin-szakértő kész arra, hogy elfogadja ezt a gondolkodást, és teljesen elhagyja a koleszterin-hipotézist.

A koleszterin-hipotézis felülvizsgálata

Más szakértők - valószínűleg a többség - továbbra is erőteljesen nem értenek egyet azzal a gondolattal, hogy a koleszterinszint nem ilyen fontos. Ezt a nézetet azért tartják, mert az atherosclerotikus szív- és érrendszeri megbetegedések esetében nem számít, hogy mennyire vágja le, a koleszterin nem számít.

Az ateroszklerotikus plakkok egyszerűen koleszterinnel vannak feltöltve. Erős bizonyítékunk van arra is, hogy a plakkokban lévő koleszterin az LDL-részecskék által juttatják el. Emellett legalább néhány bizonyíték van arra, hogy ha a vérben az LDL-koleszterinszintet nagyon alacsony szintre csökkenti, akkor az atheroscleroticus folyamatot is megfordíthatja, és a plakkok zsugorodhatnak. E bizonyítékok alapján nagyon korai lenne azt állítani, hogy a koleszterinszint nem számít.

Míg az eredeti koleszterin-hipotézis nyilvánvalóan felül kell vizsgálni, ez a hipotézisek jellege. A hipotézis nem más, mint egy működő modell. Ha többet megtudsz, megváltoztatod a modellt. Ezzel az érveléssel itt az ideje, hogy a koleszterin hipotézist felül kell vizsgálni, nem hagyjuk abba.

Módosítva: Mi?

Bizonyosnak tűnik, hogy a koleszterin fontos az atheroscleroticus plakkok kialakulásában. Egyértelműnek tűnik, hogy míg a vérben a megnövekedett LDL-koleszterinszint erősen korrelál az ateroszklerózis kockázatával, több a történet, mint a vérszint.

Miért nem fejlődik ki a magas LDL-koleszterinszinttel rendelkezőknek néhány jelentős ateroszklerózis? Miért van néhány „normál” LDL-koleszterinszinttel rendelkező ember széles körben elterjedt koleszterin-tartalmú atheroscleroticus plakkokkal? Miért javítja az LDL-koleszterinszint csökkentése egy gyógyszerrel, míg az LDL-szintek csökkentése egy másik gyógyszerrel nem?

Most már nyilvánvaló, hogy csak nem csak a koleszterin vérszintje fontos - ez a koleszterint hordozó lipoprotein részecskék típusa és viselkedése is.Különösen, hogy és amikor a különböző lipoprotein részecskék kölcsönhatásba lépnek a véredények endotéliumával, elősegítik (vagy retardálják) a plakkképződést. Például most már tudjuk, hogy az LDL-koleszterin-részecskék különböző "ízekben" vannak. Néhány kicsi, sűrű részecskék, és néhány nagy, „bolyhos” részecske, az előbbi sokkal nagyobb valószínűséggel termel ateroszklerózist, mint az utóbbi.

Továbbá az oxidált LDL-részecskék viszonylag mérgezőek a szív- és érrendszeri egészségre, és sokkal nagyobb valószínűséggel rontják az atherosclerosisot. Úgy tűnik, hogy az LDL-részecskék sminkje és "viselkedése" hatással van a tevékenységünk szintjére, az étkezési típusunkra, a hormonszintünkre, mely gyógyszerekre írunk fel, és egyéb, még nem meghatározott tényezők.

A tudósok gyorsan tanulnak sokkal többet a különböző lipoprotein részecskékről, és mi teszi őket különböző módon, különböző körülmények között viselkednek.

Bizonyos ponton valószínűleg új, felülvizsgált koleszterin hipotézisünk lesz, amely figyelembe veszi az LDL, HDL és más lipoproteinek viselkedéséről szóló új ismereteinket - olyan viselkedéseket, amelyek meghatározzák, hogy mikor és mennyi a hordozó koleszterinje beépül a plakkokba. És egy ilyen felülvizsgált hipotézis (hasznos lehet) új módszereket javasol a lipoproteinek viselkedésének megváltoztatására a szív-érrendszeri betegségek csökkentése érdekében.

Mi a helyzet a PCSK9 inhibitorokkal?

Egyes szakértők azt állították, hogy a PCSK9-gátlókkal kapcsolatban most jelentett klinikai eredmények megmentették a koleszterin-hipotézist, és különösen, hogy ezeknek az eredményeknek a fényében nincs szükség a koleszterin-hipotézis felülvizsgálatára.

Ezek a vizsgálatok valóban kimutatták, hogy amikor a maximális statin-terápiához PCSK9-gátlót adagolunk, az ultra alacsony LDL-koleszterinszintek tipikusan elérték őket, és ezeknek az alacsony koleszterinszinteknek a jelentős klinikai eredmények javulását tapasztalták.

Ez az eredmény azonban nem jelenti azt, hogy a klasszikus koleszterin-hipotézis ezáltal helyreáll. Az ezekben a vizsgálatokban vizsgált személyek végül is nagy dózisú statin-terápiát kaptak, és ezért az összes "extra" plakk-stabilizáló előnyöket kapták, amit a sztatin hatóanyagok biztosítanak. Tehát klinikai válaszuk nem a "tiszta" koleszterinszint-csökkentésnek köszönhető. Továbbá a PCSK9 gyógyszerekkel és a sztatinokkal kapott kedvező eredmények nem tagadják meg azt a tényt, hogy a koleszterinszint csökkentése más gyógyszerekkel és más módszerekkel általában nem mutatott hasznot.

A PCSK9-gátlókkal kapott eredmények ellenére a koleszterin-hipotézis nem eléggé magyarázza, hogy mit figyeltek meg a klinikai vizsgálatok során.

Alsó vonal

Világosnak tűnik, hogy a klasszikus koleszterin-hipotézis - minél alacsonyabb a koleszterinszint, annál alacsonyabb a kockázata - túlságosan egyszerű, hogy megmagyarázza a koleszterinszint-csökkentő vizsgálatok során tapasztalt eredményeket, vagy a koleszterinszinthez kapcsolódó optimális módszereket. kardiovaszkuláris kockázat.

Időközben a szakértők kényelmetlen helyen maradnak, ahol az elmúlt évtizedekbe vetett hipotézis nyilvánvalóan elavult - de még nem állnak készen a helyettesítéssel.

Ezt szem előtt tartva fontos megjegyezni, hogy az életmódváltozások és a koszorúér-betegségek kezelésére előírt gyógyszerek, beleértve a lipidcsökkentő gyógyszereket is, bizonyított előnyökkel járnak. Soha ne hagyja abba a kezelést anélkül, hogy először beszélne orvosával.

• Részvény
• megfricskáz
• Email
• Szöveg

Segített ez az oldal? Köszönjük a visszajelzést! Milyen aggályai vannak? Cikk forrásai

• Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe az akut koronária szindrómák után a Statin terápiához adva. N Engl J Med 2015; 372: 2387.
• Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, et al. Statinok és az összes okú halálozás magas kockázatú elsődleges megelőzésben: 11 véletlenszerűen kezelt 65,229 résztvevőt magában foglaló véletlenszerű vizsgálat. Arch Intern Med 2010, 170: 1024–31.
• Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC és mtsai. Evolocumab és klinikai eredmények a kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegeknél. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1615664.
• Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH et al. 2013 ACC / AHA iránymutatás a vér koleszterin kezelésére az ateroszklerotikus szív- és érrendszeri kockázat csökkentésére felnőtteknél: Az Amerikai Kardiológiai Főiskola / Amerikai Szív Szövetség jelentése. J Am Coll Cardiol 2013.